Welche Medikamente Machen Qt VerlNgerung?

Übersicht der QT-verlängernden Arzneistoffe – Eine fortlaufend aktualisierte Liste der Arzneistoffe, die die QT-Zeit verlängern, ist unter www.qtdrugs.org zu finden. Beispiele für häufig eingesetzte Arzneimittel mit QT-verlängernder Potenz sind (ohne Anspruch auf Vollständigkeit):

Antibiotika Chinolone (z.B. Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin) Makrolide (z.B. Erythomycin, Clarythromycin) Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitryptilin, Imipramin, Desipramin) SSRI (z.B. Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin) Antiarrhythmika Nahezu bei allen, besonders bei Amiodaron, Sotalol, Dronedaron, Chinidin Sonstige Furosemid, Hydrochlorothiazid, Methadon, Lithium, Sevofluran, Pantoprazol, Ranolazin, Tacrolimus, Tamoxifen, Voriconazol, Fluconazol, Alfuzosin, Haloperidol, Ivabradin, Ondansetron

Exkurs 1: Wie wird die QT-Zeit gemessen? Die QT-Zeit im EKG umfasst den Beginn der Q-Zacke und endet am Ende der T-Welle, dort, wo sie die isoelektrische Linie kreuzt. Das Intervall stellt damit die Zeit vom Beginn der Kammer-Depolarisation bis zum Abschluss der Repolarisation dar. Es besteht somit ein komplexer Zusammenhang zwischen Dauer des zellulären transmembranen Aktionspotenzials und der QT-Dauer, Die Messung des QT-Intervalls sollte vorrangig in Ableitung II oder in den Ableitungen V5/V6 erfolgen, da hier aufgrund des Repolarisationsvektors das Auftreten von U-Wellen minimiert und somit die T-Welle besser unterschieden werden kann. Die Aktionspotenziale unterliegen unterschiedlichen Einflüssen, wie zum Beispiel durch Arzneimittel, das autonome Nervensystem, Elektrolyte, interventrikuläre Leitungsverzögerungen und vor allem der Herzfrequenz. Aufgrund dessen wird empfohlen, das arithmetische Mittel in fünf aufeinanderfolgenden Schlägen unter Sinusrhythmus oder von zehn Schlägen bei Vorhofflimmern zu messen. Zuletzt muss der erhobene Messwert noch mittels der Bazett-Formel (QTc = QT/√) auf die bestehende Herzfrequenz korrigiert werden, Die Bazett-Formel führt jedoch bei Herzfrequenzen >100 bpm zu einer Überkorrektur bzw.1/3 ) korrigiert werden sollte, Bei Vorliegen von interventrikulären Leitungsverzögerungen zum Beispiel in Form eines Rechts-(RSB) bzw. Linksschenkelblocks (LSB) führt dies zu einer deutlichen Verzögerung der Depolarisation, konsekutiv der Repolarisation und somit zu einer verlängerten QT-Zeit. Die Dauer des QT-Intervalls erscheint im Vergleich zwischen beiden Blockbildern bei RSB kürzer, Man nimmt an, dass das JT-Intervall die Dauer der Repolarisation bei Patienten mit RSB oder LSB besser darstellt, zumal gezeigt werden konnte, dass die JT-Zeit im Vergleich zur QT-Zeit einen signifikant höheren prognostischen Wert in Bezug auf das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Schenkelblockierungen hat, Es wird daher bei Vorhandensein von Schenkelblockierungen oder bei Patienten mit rechtsventrikulärer Stimulation (z.B. bei Herzschrittmacherpatienten) empfohlen, die JTc-Zeit zu verwenden, Die QT-Zeit variiert darüber hinaus in Abhängigkeit des Geschlechts, sodass bei Männern die Normwerte für die QT-Zeit von 370 ms bis 430 ms und bei Frauen bis 460 ms angegeben werden. Abb.4. Messung der QT/JT-Zeit. Um das Ende der T-Welle zu bestimmen, wird eine Tangente am absteigenden Schenkel der T-Welle eingezeichnet. Dort, wo die Tangente die isoelektrische Linie schneidet, ist definitionsgemäß das Ende der QT-Zeit. Optisch ist die QT-Zeit meistens verlängert, wenn sie beim Betrachten eines EKG mehr als die Hälfte des RR-Intervalls einnimmt.

Exkurs 2: Mechanismen der Arrhythmogenese Für die Dauer der QT-Zeit ist besonders das Plateau (Phase 2) des Membranpotenzials der Kardiomyozyten bedeutend. Die Plateauphase wird durch verschiedene Kaliumkanäle (führt zu Kaliumausstrom) und Calciumkanäle (führt zu Calciumeinstrom) gebildet ( Abb.5 ). Ein Kaliumkanal, der für den I Kr Strom (r=rapid) verantwortlich ist, ist der Interaktionspunkt für QT-verlängernde Arzneimittel.

Einige QT-Zeit verlängernde Arzneimittel führen durch eine Hemmung des I Kr zu einem verminderten Kaliumausstrom. Damit wird die Plateauphase und somit die Repolarisation verlängert, was sich elektrokardiographisch in einer verlängerten QT-Zeit ausdrückt.

1. Die Entstehung von TdP(Torsade de pointes)-Tachykardien wird vermutlich durch sogenannte frühe Nachdepolarisationen ausgelöst.
2. Diese könnten (wenn überschwellig) eine früh einfallende ventrikuläre Extrasystole auslösen, die zur Entstehung einer TdP-Tachykardie führen kann.
3. Typisch für die Induktion von TdP-Tachykardien ist eine „short-long-short» Sequenz: Nach einem Sinusschlag folgt eine VES (ventrikuläre Extrasystole), dann eine kompensatorische Pause, ein Sinusschlag und wieder eine VES, die dann eine TdP-Tachykardie auslöst ( Abb.6 ).

Die Aufrechterhaltung der Tachykardie geschieht dann vermutlich über Reentry-Mechanismen. Abb.5. Schematische Darstellung des kardialen Aktionspotenzials und der Auswirkung einer Verlängerung der Plateauphase auf die QT-Zeit Abb.6. Schematische Darstellung einer Long-Short-Long Sequenz mit Induktion einer TdP(Torsade de pointes)-Tachykardie. VES: ventrikuläre Extrasystole

Welche Medikamente können die QT-Zeit verlängern?

QTc- Zeit-Verlängerung – was sind die Ursachen? – Es gibt das angeborene Long-QT-Syndrom, welches genetisch bedingt und eher selten ist. Häufiger ist das erworbene Long-QT-Syndrom und insbesondere die QT-Zeit-Verlängerung durch bestimmte Medikamentengruppen.

Voriconazole, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol Levofloxazin,Moxifloxazin, Ofloxacin, Ciprofloxacin Clarithromycin,Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin Cotrimoxazol Lithium, Escitalopram,Venlafaxin, Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Doxepin, Fluoxetin, Clomipramin Imipramin, Trimipramin, Paroxetin, Sertalin Sotalol, Amiodaron, Quinidin, Procainamid, Flecainid Alfuzosin, Vardenafil Tacrolismus, Tamoxifen Astemizol, Terfenadine, Diphenhydramin

Eine ausführliche Liste finden Sie unter der unten genannten Literaturangabe.

Welche Psychopharmaka verlängern die Qt-Zeit?

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Hintergrund: Die repolarisationsverlngernde Wirkung vieler Psychopharmaka ablesbar an einer Verlngerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) fhrt im klinischen Alltag hufig zur Verunsicherung, da sie in seltenen Fllen lebensbedrohliche polymorphe ventrikulre Tachyarrhythmien, sogenannten Torsade de pointes (TdP), zur Folge haben kann. Methode: Um das Risiko in der Klinik gebruchlicher Psychopharmaka genauereinschtzen zu knnen, wurde eine selektive Literatursuche mit Hilfe von PubMed durchgefhrt. Ergebnisse: Das hchste Risiko fr eine Verlngerung des QTc-Intervalls beziehungsweise Auftreten von TdP besteht mit Thioridazin und Ziprasidon. Ein klinisch relevantes Risiko ist auch fr Haloperidol nach intravenser Applikation hoher Dosen bekannt. Auch fr die neueren Antipsychotika, vor allem Quetiapin und Amisulprid, die meisten tri- und tetrazyklischen Antidepressiva sowie die neueren Antidepressiva Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin und Venlafaxin wurden einzelne TdP-Flle berichtet. In der Regel kommt es jedoch nur bei Vorliegen mehrerer zustzlicher Risikofaktoren, wie Alter >65 Jahre, vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie, weibliches Geschlecht, Hypokalimie, Hypomagnesimie, hohe Wirkstoffkonzentration sowie Komedikation mit ebenfalls repolarisationsverlngernder oder den Arzneimittelmetabolismus hemmender Wirkung zu QTc-Verlngerung und TdP. Schlussfolgerungen: Um das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte insbesondere bei Vorliegen zustzlicher Risikofaktoren vor der Verschreibung aller Psychopharmaka eine sorgfltige Nutzen-Risiko-Analyse durchgefhrt und die Anwendung gegebenenfalls durch regelmige EKG- und Elektrolytkontrollen berwacht werden. Viele Pharmaka fhren zu einer Verlngerung der ventrikulren Repolarisation, was sich im EKG als eine Verlngerung des QT-Intervalls manifestiert und zum Auftreten polymorpher ventrikulrer Tachyarrhythmien, sogenannter Torsade de pointes (TdP), fhren kann.

Charakteristische Symptome der meist selbstlimitierenden TdPs sind Krampfanfall, Schwindel und Synkopen. TdPs knnen aber auch in Kammerflimmern bergehen und zum pltzlichen Herztod fhren. Arzneistoffen, die mit einer Verlngerung des QT-Intervalls assoziiert sind, ist die Bindung an kardiale Kaliumkanle (I Kr werden nach dem Genlokus auch HERG, human ether-a-go-go related gene, genannt) gemeinsam.

Die dadurch bedingte Hemmung des Kaliumausstroms aus den Kardiomyozyten verlngert die Repolarisationsphase. Beim angeborenen Long-QT-Syndrom (LQTS 2) fhrt eine Genmutation des I Kr zur Verlngerung der QT-Zeit ( 1 ). Fr die Antiarrhythmika der Klassen IC und III (Sotalol und Flecainid beziehungsweise Propafenon) steigt das Risiko von TdP mit dem Ausma der Verlngerung der QT-Zeit.

1. Diese Korrelation gilt aber nicht fr andere Medikamente.
2. Eine dosisabhngige Verlngerung der QT-Zeit ist zwar insbesondere fr die klassischen Antipsychotika und trizyklischen Antidepressiva bekannt, bedeutet aber, wie insbesondere das Beispiel von Sertindol zeigt, nicht zwangslufig auch das Vorliegen eines erhhten torsadogenen Potenzials ( 1, 2 ).

Berechnung der QTc-Zeit Die Bestimmung des QT-Intervalls ist vor allem dann schwierig, wenn die Amplitude der T-Welle niedrig und daher das Ende der T-Welle schwer abgrenzbar ist. Die Intervalle sollten manuell aus einem 12-Kanal-EKG (blicherweise aus der Extremittenableitung II) gemessen und dann der Mittelwert aus drei bis fnf Schlgen gebildet werden ( 3 ).

• Da sich die Repolarisationsdauer mit zunehmender Herzfrequenz verkrzt, muss zudem eine Frequenzkorrektur des QT-Intervalls erfolgen.
• Die am hufigsten verwendete Korrekturformel nach Bazett (QTc = QT/RR 0,5 ) sollte nur in einem relativ engen Frequenzbereich von 6080/min angewendet werden.
• Fr hhere Herzfrequenzen eignet sich nur die Korrekturformel nach Fridericia (QTc = QT/RR 0.33 ).

Die intraindividuelle Variabilitt der QTc-Zeiten ist betrchtlich: In verschiedenen Studien wurden innerhalb von 24 Stunden QTc-Intervalle gemessen, die um 76102 ms variierten. Die mittlere QTc-Lnge betrgt bei Gesunden circa 400 ms. Whrend bei Frauen ein maximale Lnge von 460 ms und bei Mnnern von 450 ms noch als normal betrachtet wird, gelten QTc-Intervalle ber 500 ms als deutlicher Risikofaktor fr das Auftreten von TdP ( 4, 5 ).

Alter > 65 Jahre, weibliches Geschlecht (lngeres QTc-Intervall als Mnner und zweifach hheres Risiko fr medikamenteninduzierte TdP), myokardiale Hypertrophie (zum Beispiel bei arterieller Hypertonie), kongenitales QT-Syndrom, Bradykardien (fhren per se zur QTc-Verlngerung: Sinusbradykardie; AV-Blockierungen 2. und 3. Grades), Elektrolytstrungen (Hypokalimie; Hypomagnesimie), und hohe Plasmakonzentrationen bei berdosierung/Intoxikation, bei gleichzeitiger Hemmung des Metabolismus durch die Begleitmedikation und/oder der Ausscheidung auf Grund von Nieren-, oder Leberinsuffizienz und bei schneller Injektion.

In einer Analyse von insgesamt 77 Fllen medikamentenassoziierter TdP bestanden in 85 % zwei oder mehr zustzliche Risikofaktoren: Herzerkrankung (77 %), Alter > 65 Jahre (54 %), weibliches Geschlecht (69 %) und Hypokalimie (30 %) ( 8 ). Methodik Vor allem fr die klassischen Neuroleptika und lteren Antidepressiva liegen in der Literatur keine systematischen Untersuchungen zur Wirkung auf das QTc-Intervall vor. Erst bei der Zulassung neuerer Medikamente werden solche Untersuchungen inzwischen von den Zulassungsbehrden vorausgesetzt. In dieser Arbeit soll auf der Basis bislang publizierter klinischer Studien, Auswertungen von Datenbanken und Fallberichten eine Einschtzung des torsadogenen Risikos von Psychopharmaka versucht werden. Bei der Literatursuche in PubMed wurden die Freinamen einzelner Arzneistoffe und der Arzneistoffklassen (antipsychotic, antidepressent) mit den Stichworten QT, torsade(s) de pointes, TdP, cardiotoxicity und sudden death kombiniert. In der Tabelle ( gif ppt ) werden die Arzneistoffe in der Reihenfolge abnehmenden TdP-Risikos aufgelistet. Dabei wurde den Einschtzungen des Centers for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universitt von Arizona, deren regelmig aktualisierte Listen von Arzneistoffen mit unterschiedlichem TdP-Risiko online verfgbar sind (www.torsades.org) ( 9 ), erste Prioritt gegeben. Nachgeordnete Kriterien sind das Vorliegen und die Zahl von TdP-Fallberichten (insbesondere unter therapeutischer Dosierung) sowie das Ausma der QTc-Verlngerung ( 7, 10 ). Aufgrund der Seltenheit ist die Inzidenz von TdP in kontrollierten Studien nicht bestimmbar. Mit Hilfe von durch Spontanerfassungssysteme gesammelten Einzelfllen beziehungsweise der Publikationen von Fallberichten ist es nicht mglich, definitive Aussagen ber die Hufigkeit solch seltener Nebenwirkungen zu machen. Auf die Verlngerung der QTc-Zeit beziehungsweise auf Torsades de pointes-Ereignisse wird erst seit 10 bis 15 Jahren genauer geachtet. Viele TdP-Flle werden zudem klinisch gar nicht als solche erkannt, weil EKG-Aufzeichnungen fehlen. Hinzu kommt, dass gleichzeitig mit der Beachtung von QTc-Intervall und TdP neuere Antipsychotika und Antidepressiva auf den Markt kamen. Fr diese Medikamente gibt es daher nicht nur entsprechende Untersuchungsergebnisse aus den Zulassungsstudien, sondern es liegt auf ihnen auch ein verstrkter Fokus hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen. Fr viele ltere Psychopharmaka finden sich dagegen lediglich Meldungen ber pltzliche kardiale Todesflle ohne genauere Klassifizierung oder gar keine Berichte oder Studien ber deren Einfluss auf die QTc-Zeit beziehungsweise das TdP-Risiko (in der Tabelle als nb gekennzeichnet). Dies trifft auch fr Opipramol und Prothipendyl zu, die zudem nur auf dem europischen oder deutschen Markt zur Verfgung stehen. Das Fehlen von Publikationen lsst daher nicht die Schlussfolgerung zu, dass diese Arzneistoffe hinsichtlich Verlngerung des QTc-Intervalls oder TdP risikolos sind. Des Weiteren muss bei der Interpretation von TdP-Fallzahlen auch die Hufigkeit der Anwendung der Medikamente beachtet werden ( 2 ). Daher wurden in der Tabelle auch die Verordnungszahlen fr die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2009 aufgenommen ( 11 ). Klassische Antipsychotika Die deutlichsten QTc-Verlngerungen wurden fr Thioridazin gefunden, gefolgt von Pimozid und Haloperidol ( 12 ). Das Risiko pathologischer QTc-Verlngerungen nimmt mit steigender Dosis zu. Fr alle drei Arzneistoffe besteht zudem ein gesichertes und im Vergleich zu anderen Psychopharmaka erhhtes torsadogenes Risiko ( 5, 13 ). Thioridazin wird daher nur noch als Reserveantipsychotikum eingesetzt ( 5 ). Fr die niederpotenten Antipsychotika Chlorpromazin und Levomepromazin wurden erst in hoher Dosierung (100 mg) pathologische QTc-Werte berichtet ( 6 ). Insgesamt wird das Risiko des Auftretens von TdP unter Antipsychotikatherapie jedoch als wesentlich geringer eingeschtzt als bei Kardiaka ( 2 ). In einer Analyse der von Johnson & Johnson gesammelten UAW-Meldungen unter Therapie mit Haloperidol wurden 229 Flle mit pathologischen QTc-Intervallen, davon 73 mit TdP, identifiziert.15 % dieser TdP-Flle verliefen tdlich; 73 % (acht von elf) dieser Todesflle ereigneten sich nach intravenser Applikation ( 12, 14, e1 ). In einer weiteren Studie entwickelten von 268 Patienten, die auf einer Intensivstation zur Sedierung intravens Haloperidol erhalten hatten, acht (3,6 %) eine TdP. Sieben dieser Patienten hatten ber einen Zeitraum von 24 Stunden eine kumulative Dosis von > 35 mg erhalten (9 bis 400 mg), so dass die Inzidenz fr TdP nach hohen intravensen Dosen von Haloperidol 11 % betrug ( 15 ). Auch in einer retrospektiven Studie mit 37 ber 65-jhrigen Patienten (davon 80 % Frauen), bei denen unter Behandlung mit Psychopharmaka pathologische QTc-Verlngerungen, TdP-Ereignisse oder pltzliche Todesflle aufgetreten waren, war intravens appliziertes Haloperidol mit 38 % der am hufigsten verordnete Arzneistoff ( 16 ). In einer an psychiatrischen Intensivstationspatienten durchgefhrten Kohortenstudie betrug der Anteil der Patienten mit pathologischem QTc-Intervall unter oraler Therapie mit Haloperidol 4,3 % (n = 375; Dosis: 15,9 12,6 mg), nach intravenser Applikation sogar 17 % (n = 47; Dosis: 16,0 10,5 mg) ( 12 ). Zusammenfassend lsst sich folgern, dass insbesondere fr hohe intravense Dosen von Haloperidol ein hohes Risiko fr das Auftreten einer TdP besteht. Die FDA (Food and Drug Administration), die Arzneimittelzulassungsbehrde der USA, warnte daher vor kurzem vor dem Risiko des Auftretens von Herzrhythmusstrungen im Zusammenhang mit der intravensen Applikation von Haloperidol ( e1 ). Zudem wurde in die Fachinformation fr die Injektionslsung von Haloperidol der Hinweis aufgenommen, diese nur noch zur intramuskulren Injektion zu verwenden. Sollte klinisch trotzdem eine intravense (off-label-)Injektion von Haloperidol notwendig sein, muss ein kontinuierliches EKG-Monitoring zur Erkennung einer QT-Intervall-Verlngerung und schwerer Herzrhythmusstrungen durchgefhrt werden ( e2 ). Neuere Antipsychotika Unter den neueren Antipsychotika weisen Sertindol und Ziprasidon die deutlichsten Verlngerungen der QTc auf. Die Inzidenz fr QTc-Intervalle ≥ 500 ms betrgt fr Sertindol 3,1 bis 7,8 % und fr Ziprasidon 0,06 % ( 13 ). Unter Therapie mit Risperidon kann es vor allem bei lteren Patienten auch in therapeutischer Dosierung zur moderaten QTc-Verlngerungen kommen. Besonders gefhrdet sind langsame CYP2D6-Metabolisierer beziehungsweise Patienten, die Komedikamente mit CYP2D6-inhibitorischer Wirkung (zum Beispiel Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion, Duloxetin) erhalten ( e3 ). Paliperidon fhrte in klinischen Studien zu moderaten QTc-Verlngerungen, die beim Retardprparat jedoch weniger deutlich ausfielen ( e4 ). In den klinischen Zulassungsstudien wurden fr Quetiapin nur geringe und fr Clozapin gar keine Verlngerungen des QTc-Intervalls beobachtet ( e5, e6 ). In einer retrospektiven Studie mit 61 Clozapin-behandelten Patienten zeigten zwei Patienten QTc-Intervalle ≥ 500 ms ( e7 ). Es ist jedoch zu beachten, dass Clozapin eine Myokarditis verursachen und somit die Sensitivitt gegenber anderen potenziell QTc-verlngernden Wirkstoffen erhhen kann ( e8 ). Fr Amisulprid wurde in einer retrospektiven Analyse von Vergiftungsfllen ein sehr hohes Risiko von 73 % fr pathologische QTc-Intervalle (n = 83; Dosis 480 mg) und von 7 % fr TdP-Ereignisse gefunden ( 13, e9 ). Auch fr Olanzapin und Zotepin wurden nur bei berdosierung pathologische QTc-Zeiten ( 13, e10 ), fr Aripiprazol bislang gar keine Verlngerungen des QTc-Intervalls publiziert ( e11 ). In einer prospektiven klinischen Studie an schizophrenen Patientinnen wurde zudem gezeigt, dass die Kombination von Antipsychotika (Haloperidol, Clozapin, Risperidon oder Olanzapin) mit anderen Antipsychotika oder Antidepressiva (SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin oder Clomipramin) im Durchschnitt zu einer Verlngerung des QTc-Intervalls um + 24 21 ms fhrte, whrend die antipsychotische Monotherapie keine QTc-Verlngerung ( 1 30 ms) zur Folge hatte ( 17 ). Bei einer Analyse der Spontanberichte von TdP-Fllen (1665 Flle) an das Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA, waren Ziprasidon (28 Flle), Haloperidol ( 18 ), Risperidon ( 19 ) und Quetiapin ( 14 ) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am hufigsten gemeldeten Antipsychotika. Leider bercksichtigte diese Analyse weder die Komedikationen noch Wirkstoffe mit weniger als zehn TdP-Meldungen ( 19 ). Aus diesen Fallzahlen lsst sich trotzdem ablesen, dass Ziprasidon, das wesentlich seltener verordnet wird als Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin, ein deutlich hheres torsadogenes Risiko als diese Antipsychotika hat. Fr Clozapin wurden lediglich zwei TdP-Flle publiziert, beide jedoch in Kombination mit potenziell QTc-verlngernden Medikamenten (Pimozid beziehungsweise Clonazepam) ( 2, e6 ). Fr Sulpirid wurden unter therapeutischer Dosierung ( e12 ) und bei Intoxikation ( e13 ) jeweils ein TdP-Fall berichtet, fr Sertindol zwei Flle bei Intoxikation ( 13 ). Fr Olanzapin, Aripiprazol und Zotepin wurden bislang keine TdP-Flle bekannt ( 14 ). Olanzapin, das ebenfalls zu den am hufigsten verordneten Antipsychotika zhlt, scheint daher eine eher niedrige Torsadogenitt aufzuweisen. Es muss aber beachtet werden, dass QTc-Verlngerungen und das TdP-Risiko unter Polytherapie mit anderen Psychopharmaka deutlich zunehmen ( e14 ). Antidepressiva Whrend Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin, Maprotilin und Doxepin zu signifikanten Verlngerungen des QTc-Intervalls fhren knnen, wurden fr Clomipramin, Mirtazapin und Trazodon in klinischen Studien nur geringe Verlngerungen der QTc-Zeit gefunden ( 10, 14 ), fr Trazodon vor allem bei berdosierung ( e15, e16 ). In den Zulassungsstudien der selektiven Monoamin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetin) zeigten sich in therapeutischer Dosierung keine Effekte auf das QTc-Intervall. Nach den Zulassungen publizierte Einzelfallberichte und Auswertungen toxikologischer Datenbanken weisen jedoch darauf hin, dass insbesondere mit Fluoxetin, Citalopram und Venlafaxin bei toxischer Dosierung oder dem Vorliegen mehrerer zustzlicher Risikofaktoren Verlngerungen des QTc-Intervalls auftreten knnen ( 10, 14, 20 ). Auch Lithiumkonzentrationen ber > 1,2 mmol/L knnen zu signifikanten Verlngerungen des QTc-Intervalls fhren ( e17 ). Bei der Analyse der Spontanberichte von TdP-Fllen an das AERS der FDA waren Citalopram (12 Flle), Fluoxetin ( 12 ), Paroxetin ( 11 ) und Mirtazapin ( 10 ) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am hufigsten gemeldeten, allerdings auch die am hufigsten verordneten Antidepressiva ( 19 ). Unter 88 Tdp-Fllen, die dem schwedischen Pharmakovigilanzsystem SWEDIS (Swedish Drug Information System), einem Spontanerfassungssystem, zwischen den Jahren 1991 bis 2006 gemeldet wurden, waren unter therapeutischen Dosierungen von Citalopram (seit 1998 im Handel) berraschenderweise neun Flle (10 %) aufgetreten. Bei fnf dieser Flle war Citalopram das einzige in Frage kommende Arzneimittel ( 8 ). Darber hinaus wurden fr Citalopram ( 21, e18 e20 ), Fluoxetin, Paroxetin ( 20 ) und fr TZAs ( 18, e21 e25 ) weitere TdP-Einzelflle publiziert, die jedoch alle im Zusammenfang mit zustzlichen Risikofaktoren, mit Intoxikationen oder in Kombination mit anderen, das Risiko fr TdP erhhenden Arzneistoffen auftraten. Wenn auch die Anzahl publizierter Fallberichte kein ausreichendes Ma fr die Hhe des torsadogenen Risikos darstellt und bei der Meldung unerwnschter arzneimittelbedingter Wirkungen ein Bias zugunsten neuerer Wirkstoffe wie zum Beispiel Citalopram besteht, lsst sich zumindest feststellen, dass es beim Vorliegen zustzlicher Risikofaktoren oder bei berdosierung auch unter Therapie mit SSRIs, vor allem mit Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin, zu TdP-Ereignissen kommen kann. Weitere psychotrope Pharmaka Unter Therapie mit Methadon kann es zu dosisabhngigen Verlngerungen der QTc-Zeit kommen, die insbesondere bei niedriger Proteinbindung, zum Beispiel bei mangelernhrten Tumor- und Suchtpatienten, ein hnliches Ausma wie Sotalol erreichen ( e26, e27 ). Eine randomisierte Doppelblindstudie mit 154 opioid-abhngigen Patienten, die vor Beginn der Substitutionstherapie normale QTc-Zeiten aufwiesen, zeigte, dass es auch unter Therapie mit dem in Deutschland gebruchlicheren R-Enantiomer Levomethadon zu pathologischen QTc-Intervallen kommen kann: 28 % der mit Levomethadon und 23 % der mit Methadon substituierten Patienten entwickelten QTc-Intervalle > 470 ms ( 22 ). Methadon gehrte mit 83 Fllen zu den am hufigsten an das AERS im Zusammenhang mit TdP-Ereignissen gemeldeten Arzneistoffen ( 19 ). Eine Analyse von 40 TdP-Fllen von Methadonsubstitutionspatienten ergab, dass meistens zustzliche Risikofaktoren, wie hohe Dosis, torsadogene oder mit dem Metabolismus von Methadon interferierende Komedikation, HIV-Infektion, Hypokalmie, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz oder Herzerkrankungen vorlagen ( e28 ). Therapieempfehlungen Leider lsst es sich in der Praxis kaum vermeiden, auch Psychopharmaka einzusetzen, die die myokardiale Repolarisation beeinflussen knnen. Die Kombination mehrerer potenziell die QTc-Zeit verlngernder oder das Risiko fr TdP erhhender Medikamente sollte jedoch mglichst vermieden werden! Zudem sollten das individuelle Risiko des Patienten sorgfltig abgewogen und die zustzlichen Risikofaktoren verringert werden. Folgende Manahmen sind daher empfehlenswert ( 2, 5 ):

Aufzeichnung eines EKGs vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen, langsame Aufdosierung mit Dosisanpassung bei Ausscheidungsstrungen und unter Begleitmedikation mit konkurrierendem Abbauweg, EKG-Kontrollen in regelmigen Abstnden bei Risikopatienten sowie zustzlicher QTc-verlngernder Begleitmedikation, Kontrolle der Serumkaliumspiegel (sie sollten bei Risikopatienten im oberen Normbereich liegen), auf potenzielle Elektrolytverluste bei Diarrh, Erbrechen, starkem Schwitzen, Mangelernhrung, unter Diuretikatherapie, bei Alkohol- und Drogenabusus und Essstrungen achten, bei stark verlngertem QTc-Intervall Zufuhr von Magnesiumsulfat (oral oder intravens), bei QTc > 500 ms, normalem Serumkaliumspiegel und normaler QRS-Dauer sollte das Medikament auch beim Fehlen von Symptomen abgesetzt werden und bei neu auftretenden Palpitationen, Schwindel, Synkopen und Krampfanfllen sollte man an Rhythmusstrungen als Ursache denken.

Interessenkonflikt Dr. Wenzel-Seifert erklrt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dr. Wittmann hielt Vortrge fr AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Lilly, Pfizer und Eisai, er erhielt Beraterhonorare von Bristol-Myers Squibb und Honorarae fr Publikationen von Servier und nahm als Prfarzt bei klinisch-pharmakologischen Studien teil fr Servier, AstraZeneca, Janssen-Cilag, Pfizer und Lilly.

Prof. Dr. Haen gibt Votragsttigkeit, Mitarbeit in wissenschaftlichen Beirten und Teilnahme als Prfarzt an klinischen Studien im Auftrag von Janssen-Cilag, Lilly, Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Otsuka, Bayer Vital, Servier und Sdmedica GmbH an. Manuskriptdaten eingereicht: 13.9.2010, revidierte Fassung angenommen: 10.3.2011.

Anschrift fr die Verfasser Dr. med. Katharina Wenzel-Seifert Klinische Pharmakologie, Klinik und Poliklinik fr Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universitt Regensburg Universittstrae 84, 93053 Regensburg [email protected] Summary QTc Prolongation by Psychotropic Drugs and the Risk of Torsade de Pointes Introduction: Many psychotropic drugs can delay cardiac repolarization and thereby prolong the rate-corrected QT interval (QTc).

1. A prolonged QTc often arouses concern in clinical practice, as it can be followed, in rare cases, by the life-threatening polymorphic ventricular tachyarrhythmia called torsade de pointes (TdP).
2. Method: We searched PubMed for pertinent literature on the risk of QTc prolongation and/or TdP associated with commonly used psychotropic drugs.

Results: Thioridazine and ziprasidone confer the highest risk of QTc prolongation and/or TdP. There is also a clinically significant risk associated with haloperidol given intravenously in high doses. TdP has been reported in a few cases in association with the use of newer antipsychotic drugs (mainly quetiapine and amisulpride), most of the tri- and tetracyclic antidepressants, and the selective monoamine reuptake inhibitors citalopram, fluoxetine, paroxetine, and venlafaxine.

As a rule, however, QTc prolongation and/or TdP occur only in the presence of multiple additional risk factors, such as age over 65 years, pre-existing cardiovascular disease, bradycardia, female sex, hypokalemia, hypomagnesemia, a supratherapeutic or toxic serum concentration, or the simultaneous administration of other drugs that delay repolarization or interfere with drug metabolism.

Conclusion: Before prescribing a psychotropic drug, the physician should carefully assess its risks and benefits to avoid this type of adverse reaction, particularly when additional risk factors are present. The ECG and electrolytes should be regularly monitored in patients taking psychotropic drugs.

1. Zitierweise Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E: QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes.
2. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41): 68793.
3. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0687 @Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit4111 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de 1.

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Psychopharmakaassoziierte QTc-Intervall-Verlngerung und Torsade de Pointes

Ist eine verlängerte QT Zeit gefährlich?

Bei einer QTc – Zeit von >470 ms (Mann) und >480ms (Frau) spricht man von ei- ner verlängerten QTc – Zeit. Diese erhöht das Risiko für die sog. Spitzenumkehr („Torsade-de-Pointes’)-Tachykardien, einer Sonderform ventrikulärer Tachyar- rhythmien, die zu Synkopen oder zum plötzlichen Herztod führen können.

Was bedeutet eine QT Verlängerung im EKG?

QT-Verlängerungen häufig Zeichen eines nahenden Todes wikipedia Rochester – QT-Verlängerungen im EKG sind ein unterschätztes Gesundheitsrisiko. Nach den Erfahrungen der Mayo Clinic, die ein elektronisches Warnsystem in die Kliniksoftware integriert hat, sind 2 Prozent der Patienten betroffen, von denen laut der Publikation in den Mayo Clinic Proceedings (2013; 88: 315-325) jeder fünfte innerhalb eines Jahres verstorben ist.

• Eine Verlängerung der QT-Strecke zeigt im EKG eine Repolarisationsstörung an, die die Entwicklung von ventrikulären Arrhythmien begünstigt.
• Gefürchtet sind die Torsade de pointes, die in ein Kammerflimmern übergehen können.
• Zu QT-Verlängerungen kann es im Rahmen von genetischen Störungen wie dem Long-QT- Syndrom kommen.

Immer häufiger sind Medikamente für die Störung verantwortlich. Laut Michael Ackerman, einem Kinderkardiologen der Mayo Clinic in Rochester, gibt es mehr als hundert zugelassene Medikamente, die die QT-Zeit verlängern. Seine Klinik hat deshalb in die Kliniksoftware ein elektronisches Alarm-System integriert.

Es benach­richtigt die Ärzte automatisch, wenn in einem EKG mit 12 Ableitungen eine Verlängerung der frequenzkontrollierten QT-Zeit auf 500 Millisekunden oder mehr aufgetreten ist. Dies war keinesfalls selten der Fall. Der QT-Alarm wurde bei 1.145 von 52.579 Patienten oder etwa 2 Prozent ausgelöst, bei denen ein oder mehrere EKGs angefertigt worden waren.

Bei 470 Patienten wurde ein Grund für die QT-Verlängerung gefunden. Dies konnte eine Erkrankung wie der Diabetes mellitus sein oder eine Elektrolytstörung wie ein Abfall von Kalium, Magnesium oder Kalzium. Zwei Drittel der Patienten hatten Medikamente mit einer bekannten QT-verlängernden Wirkung erhalten.

Am häufigsten waren dies Antidepressiva, gefolgt von Antiarrhythmika und Antibiotika. Nicht selten hatten die Patienten gleich mehrere Wirkstoffe erhalten, in einigen Fällen waren es sogar fünf Medikamente, berichtet Ackerman. Typisch sei der Fall eines Patienten, der bereits vor der Hospitalisierung ein Antidepressivum eingenommen hatte, und bei dem in der Klinik eine Infektion mit Antibiotika behandelt wurde und bei dem drittens eine Elektrolytstörung bestand.

Ackerman konnte die Patienten über ein Jahr nachbeobachten: In dieser Zeit starben 19 Prozent der Patienten mit einer QT-Verlängerung und damit viermal so viele wie in einer Kontrollgruppe ohne QT-Zeitverlängerung. Das Sterberisiko stieg mit der Zahl der Risikofaktoren, die Ackerman in einem „Pro-QTc-Score» zählte: Bei einem Score von 4, etwa bei einem Patienten mit krankheitsbedingt verlängertem QT-Intervall und Elektrolytstörungen, der zwei QT-verlängernde Wirkstoffe erhielt, stieg das Sterberisiko auf 40 Prozent an.

Unter den wenigen Patienten mit einem genetischen Long-QT-Syndrom kam es übrigens zu keinem Todesfall. Wie viele der gestorbenen Patienten an einer kardialen Arrhythmie starben, konnte Ackermann nicht recherchieren. Vor allem nach der Entlassung aus der Klinik ist die Dokumentation häufig lückenhaft und die Todesbescheinigungen sind notorisch ungenau.

Diese gaben am häufigsten Krebs (26 Prozent), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (21 Prozent) und Infektionen (20 Prozent) als Todesursache an. Dies schließt in dem einen oder anderen Fall nicht aus, dass eine kardiale Arrhythmie unmittelbar zum Tod führte. Insgesamt dürfte die QT-Zeitverlängerung jedoch ein Marker für eine schwere Grunderkrankung gewesen sein.

Was tun gegen QT Verlängerung?

Universitätsklinikum Heidelberg: Long QT-Syndrom Das Long QT-Syndrom umfasst eine Gruppe von seltenen, genetisch bedingten, funktionellen Störungen verschiedener Ionenkanäle der Zellmembran des Herzens. Diese Störungen gehen mit einem verlängerten QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG), einer veränderten elektrischen Repolarisation der Herzkammern sowie dem Auftreten bestimmter Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien in Form von Torsade de Pointes) und einer hohen Prädisposition für kardiale Ereignisse einher.

Jervell und Lange-Nielsen berichteten im Jahre 1957 neben Romano 1963 und Ward 1964 erstmals über die klinischen Manifestationen und die beobachteten Erbgänge des Long QT-Syndroms, wobei dieses Krankheitsbild bereits zuvor, nicht wissentlich seiner kardialen Ursache, in einzelnen Fallbeschreibungen Erwähnung fand.

Der entscheidende Durchbruch für das Verständnis der klinischen Manifestation des Long QT-Syndroms bzw. der zugrunde liegenden gemeinsamen Mechanismen erfolgte mit der Entdeckung einer genetisch bedingten Störung als Ursache des Long QT-Syndroms. Mit Hilfe von Klonierungstechniken konnten Keating et al.1991 bei verschiedenen Familien erstmalig eine Beziehung zum kurzen Arm des Chromosoms 11 herstellen.

Biophysikalische Untersuchungen der codierten Aminosäuresequenzen ergaben, dass es sich um Natrium- und Kalium-Ionenkanäle handelte, die insbesondere in der Herzmuskulatur vorkommen und bei Depolarisations- und Repolarisationsvorgängen an der Zellmembran während des Ablaufs des Aktionspotentials eine wichtige Funktion ausüben.

Das Long QT-Syndrom kann in familiären, sporadischen und erworbenen Formen vorkommen. Die Prävalenz des Long QT-Syndroms liegt nach neueren Untersuchungen bei bis zu 1 auf 2.000 Lebendgeborene. Zur familiären Form gehört das bereits erwähnte Jervell/Lange-Nielsen-Syndrom, das autosomal rezessiv vererbt wird und in den meisten Fällen mit einer angeborenen Schwerhörigkeit einhergeht.

Das häufigere Romano/Ward-Syndroms folgt einem autosomal dominantem Erbgang und zählt ebenfalls zur familiären Form. Beide lassen sich aufgrund verschiedener veränderter Gene in weitere Unterformen (Subtypen) unterteilen. Zu den sporadischen Fällen des Long QT-Syndroms werden jene Patienten gezählt, die innerhalb ihrer Familie der erste entdeckte Fall sind (Indexpatient), wobei sich die übrigen Familienmitglieder klinisch und genetisch als unauffällig erweisen müssen, während der Betroffene sowohl symptomatisch als auch genetisch identifizierbar sein muss.

Unter einem erworbenen Long QT-Syndrom wird ein Funktionszustand der Herzmuskelzellen verstanden, bei dem vorübergehend, ausgelöst durch äußere Einflüsse, die Aktivität der myokardialen Ionenkanäle funktionell dem angeborenen Long QT-Syndrom entspricht, jedoch bei Entfernung der exogenen Einflüsse wieder in den Normalzustand zurückkehrt.

Eine erworbene QT-Verlängerung kann beispielsweise unter der Einnahme bestimmter Medikamenten und bei Veränderungen der Elektrolyte im Blut vorkommen. Vorgeburtlich kann sich ein Long QT-Syndrom bereits beim Fetus in Form einer erniedrigten Herzfrequenz manifestieren.Zu kardialen Ereignissen (Herzrhythmusstörungen, Präsynkopen, Synkopen, Herzstillstand) im Rahmen eines Long QT-Syndroms kann es durch körperlichen und emotionalen Stress kommen, ausgelöst beispielsweise durch Sport, Furcht, Zorn, Freude, Aufregung und plötzliches Wecker-/Telefonläuten.

Auch beim Springen ins Wasser bzw. Tauchen sind kardiale Ereignisse möglich. Bei einzelnen Patienten sind auch in Ruhephasen und während des Schlafes kardiale Ereignisse aufgetreten. Die Störungen der elektrischen Repolarisation der Herzmuskelzellen beim Long QT-Syndrom zeigen sich in bestimmten Veränderungen im Oberflächen-EKG. Abb.1: Schematische Darstellung eines EKGs von einem Long QT-Patienten Dabei muss berücksichtigt werden, dass das QT-Intervall u.a. abhänigig ist von Herzfrequenz, Geschlecht sowie Alter des Patienten. Im klinischen Alltag wird daher der frequenzkorrigierte QTc-Wert, üblicherweise nach der Formel von Bazett, verwendet:

• Diese QTc-Werte zeigen im Tagesverlauf oft eine deutliche Variation (Abb.2):

Abb.2: Beispiel der im Tagesverlauf ermittelten QTc-Werte aus dem 12-Kanal-Langzeit-EKG eines LQTS-Patienten Desweiteren finden sich beim LQTS auch charakteristische morphologische Veränderungen der T-Welle wie Kerbungen am auf- oder absteigenden Teil der T-Welle (Abb.3). Abb.3: Beispiel einer Kerbung der T-Welle am aufsteigenden T-Wellen-Schenkel Eine weitere T-Wellen-Veränderung stellt der makroskopische T-Wellen-Alternans dar (Abb.4). Er bezeichnet im EKG eine sich von Schlag zu Schlag alternierend verändernde T-Wellen-Morphologie hinsichtlich T-Wellen-Amplitude bzw. Abb.4: Beispiel eines T-Wellen-Alternans bei einem LQTS-Patienten mit Wechsel der T-Wellen-Polarität von Schlag zu Schlag Im typischen Fall mit rezidivierenden, stressinduzierten Synkopen bei nachweislich deutlich verlängertem QT-Intervall im EKG und gegebenenfalls familiärem Vorliegen einer entsprechenden Symptomatik stellt die Diagnosestellung eines Long QT-Syndroms im Kindesalter kein Problem dar.Über lange Zeit war die Verlängerung des QT-Intervalls bzw.

• Des QTc-Wertes, d.h.
• Der frequenzkorrigierten QT-Zeit, im Standard-EKG traditionell das einzige und absolute Kriterium für die Diagnosestellung eines Long QT-Syndroms in einem klinisch hierfür verdächtigen Fall.
• Als eines der Ergebnisse der Auswertung einer 1979 initiierten Internationalen LQTS-Registry wurde 1985 eine erste Version des Schwartz-Scores formuliert und zuletzt in 2011 aktualisiert (Abb.5).

Die klinische Diagnosestellung eines LQTS wird heute bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen mit Hilfe dieser inzwischen allgemein anerkannten Kriterien nach Schwartz gestellt. Danach gehen neben der Dauer des QT-Intervalls u.a. T-Wellen-Veränderungen, klinische Symptome und eine eventuelle familiäre Belastung in einen Punktescore ein. Abb.5: Schwartz-Score (Version 2011) Seit der ersten Identifizierung eines Mutationspunktes 1991 durch Keating et al. sind inzwischen mehrere Genotypen gefunden worden. Die Diagnose kann somit heute molekulargenetisch gesichert und nach den jeweiligen Genotyp klassifiziert werden.

Gegenwärtig ist eine kausale Therapie des Long QT-Syndroms nicht möglich. Umso wichtiger ist daher die Vorbeugung vor möglichen Rhythmusstörungen (Torsade de Pointes), die zu Prä- oder Synkopen, aber auch zum plötzlichen Herztod führen können. Mit der Durchführung eines angemessenen Behandlungskonzeptes kann zwar das Risiko gesenkt, aber weiterhin noch nicht vollständig beseitigt werden.

Zu den Behandlungsstrategien gehören allgemeine sowie spezielle Maßnahmen. Erstgenannte beinhalten die Vermeidung triggernder Auslösemechanismen. Hierzu zählen z.B. das Unterlassen sportlicher Aktivitäten unter Leistungsdruck (z.B. Schulsport), insbesondere Wassersport und Tauchen.

1. Vermieden werden sollten ferner psychische Stresssituationen (z.B.
2. Weckerläuten), Entgleisungen des Salzhaushaltes im Blut sowie Medikamente, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen können (siehe Links).
3. Zu den speziellen Behandlungsstrategien zählt die Gabe von Betarezeptorenblockern,
4. Allein durch die prophylaktische Behandlung mit Betarezeptorenblockern lässt sich bei etwa 75% der betroffenen Kinder im Vergleich zu nicht behandelten Betroffenen klinisch ein befriedigendes Ergebnis erzielen.

Die sogenannte genspezifische Therapie gehört zu den neueren speziellen Therapiemöglichkeiten für das Long QT-Syndrom. Die Erweiterung der Therapiemaßnahmen in Form eines Stimulationsschrittmachers ist bei Patienten angezeigt, bei denen es ohne oder mit einem Betarezeptorenblocker zu einer definierten Erniedrigung der Herzfrequenz (Bradykardie) kommt und/ oder bradykardieabhängige Störungen auftreten.

• Besonderer Nutzen einer Schrittmacherstimulation ist bei LQT3-Patienten zu erwarten, da bei diesen die ausgeprägtesten QT-Verlängerungen im Rahmen von Bradykardien in Ruhe oder im Schlaf zu beobachten sind und diese durch eine einfache Frequenzanhebung am wirkungsvollsten zu beseitigen sind.
• Für Patienten die unter Prophylaxe mit einem Betarezeptorenblocker wiederholt (symptomatische) Herzrhythmusstörungen zeigen oder für Patienten nach Reanimation stehen heute Interne Cardioverter Defibrillatoren (ICD) zur Verfügung.

Diese ICD-Systeme enthalten zusätzlich eine Stimulationseinheit mit der eine Mindestfrequenz des Herzens sichergestellt werden kann. Festzuhalten ist, dass sowohl Patienten mit einem Stimulationsschrittmacher als auch Patienten mit einem ICD selbstverständlich weiter einen Betarezeptorenblocker einnehmen müssen, um überhaupt dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen vorzubeugen.

Eine weitere, heute jedoch insbesondere bei Kindern eher selten durchgeführte Maßnahme, stellt die linksseitige kardiothorakale sympathische Denervation (LCSD) dar. Ihr liegt die Vorstellung einer ungleichseitigen sympathischen Stimulation des Herzens beim Long QT-Syndrom zugrunde, die zu einer verstärkten Imbalanz der ventrikulären Repolarisation führt.

Die LCSD soll eine Erhöhung der Schwelle für das Auftreten lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen bewirken.

: Universitätsklinikum Heidelberg: Long QT-Syndrom

Wann ist die QT Dauer pathologisch?

Das Long-QT-Syndrom (LQTS) ist eine seltene, aber potenziell lebensgefährliche Störung der elektrischen Erregungsbildung und -leitung im Herzmuskel. Benannt wurde das Long QT-Syndrom nach der Verlängerung der QT-Zeit im EKG. Korrigierte QT-Zeiten (QTc) von über 440 Millisekunden können pathologisch sein.

Typisches Symptom sind lebensbedrohliche Torsade-de-pointes-Tachykardien. Diese Herzrhythmusstörungen können z.B. zu Synkopen (kurzzeitige Bewusstlosigkeit) und zum Herzstillstand führen. Die Häufigkeit des Long QT-Syndroms beträgt schätzungsweise 1:5.000 in der Bevölkerung. Es wird unterschieden zwischen dem vererbten und einem medikamentenbedingten Long QT-Syndrom, welches durch zahlreiche Wirkstoffe in Medikamenten ausgelöst werden kann.

Die bekanntesten vererbten Long QT-Syndrome sind das Romano-Ward-Syndrom und das Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom. Inzwischen sind mehr als ein Dutzend genetische Unterformen beschrieben worden. Als molekulare Grundlage des Long QT-Syndroms konnten verschiedene Mutationen in den kardialen Kaliumkanal-Genen, Natriumkanal-Genen und assoziierten Genen nachgewiesen werden.

Am häufigsten betroffen sind die Gene KCNQ1 (30-35 %), KCNH2 (25-30 %) sowie SCN5A (5-10 %). Eine diagnostische genetische Untersuchung kann von jedem behandelnden Arzt beauftragt werden. Sie belastet das Praxisbudget nicht und benötigt etwa 6-8 Wochen. Erforderlich für die Beauftragung sind die Einwilligungserklärung, ein beschriftetes EDTA-Blutröhrchen und bei gesetzlich Versicherten der Überweisungsschein Nr.10.

Für privat versicherte Patienten wird vorab ein Kostenplan zur Genehmigung durch die private Krankenversicherung erstellt.

Genpaneluntersuchung (NGS) der Gene KCNH2, KCNQ1 und SCN5A, sowie der seltener betroffenen Gene AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SCN4B, SNTA1 und TRDNGegebenenfalls Kopienzahlbestimmung und Einzelgen-Sequenzierung

Dr. rer. nat. Martin Farr Medizinisches Versorgungszentrum HDZ NRW Georgstr.11, D-32545 Bad Oeynhausen Tel.05731 97-1391, [email protected] zum Kontaktformular Datenschutz-Einstellungen: Diese Website verwendet Cookies, welche es uns ermöglichen, Informationen über die Nutzung unserer Webseite durch ihre Besucher zu sammeln, um die Benutzerfreundlichkeit und Qualität zu verbessern.

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Welches antiemetikum bei QT Verlängerung?

QT-Verlängerung unter Ondansetron Die US-Arzneimittelbehörde FDA weist darauf hin, dass eine einmalige intravenöse Gabe von 32 Milligramm Ondansetron zu einer QT-Verlängerung am Herzen führen kann. Besonders gefährdet seien vorbelastete Patienten mit Bradykardie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien und Patienten, die bereits ein verlängertes QT-Intervall haben.

1. Der Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) wird daher die Produktinformationen für Zofran (Ondansetron) ändern.
2. Bislang ist in den USA eine Dosierung bis 32 Milligramm je intravenöse Gabe möglich.
3. Ünftig sollen maximal 16 Milligramm pro Anwendung gegeben werden.
4. In der deutschen Fachinformation für Zofran ist eine maximale Einzeldosis von 8 Milligramm festgelegt.

Der Hersteller B. Braun gibt eine Maximaldosis bis 32 Milligramm an. Diese soll jedoch über mindestens 15 Minuten verabreicht werden. Ondansetron ist ein 5-HT3-Antagonist und zur Behandlung von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei der Therapie mit Zytostatika und Strahlentherapie indiziert.

Wie fühlt sich Torsade de Points an?

INTERNATIONAL STUDIEREN

Artikel Grafiken/Tabellen Literatur Kommentare/Briefe Statistik

Zusammenfassung Die medikamentenbedingte Verlngerung des QT-Intervalls im Oberflchen-EKG hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erregt. Bei Medikamenten mit nichtkardialer Indikation ist sie eine unerwnschte Wirkung, da es, ebenso wie bei repolarisationsverlngernden Antiarrhythmika, zum Auftreten einer abnormen, das heit berschieenden QT-Verlngerung und im Zusammenhang hiermit zum Auftreten von potenziell lebensbedrohlichen ventrikulren Herzrhythmusstrungen vom Typ der Torsade de pointes kommen kann. Aufgrund dieser schwerwiegenden Nebenwirkung wurden in den letzten Jahren mehrere Medikamente mit nichtkardialer Indikation vom Markt genommen. Grundlage der repolarisationsverlngernden Wirkung von Medikamenten ist die Hemmung transmembranser Kaliumstrme. Zu den Risikofaktoren, die die Repolarisationsverlngerung verstrken und zur Manifestation von proarrhythmischen Effekten beitragen, gehren eine Bradykardie und Serum-Hypokalimie. Frauen sind hufiger betroffen. Oft finden sich hohe Medikamentenkonzentrationen, die entweder Folge einer berschreitung der Richtdosen sind oder aus Ausscheidungs- beziehungsweise Metabolisierungsstrungen resultieren. Jeder Arzt, der repolarisationsverlngernde Medikamente verschreibt, sollte die Charakteristika dieser besonderen unerwnschten Medikamentenwirkung kennen, um das Risiko ihres Auftretens zu minimieren. Schlsselwrter: Herzrhythmusstrung, QT-Intervall, QT-Syndrom, Torsade de pointes, pltzlicher Herztod Summary Drug-Induced QT Prolongation and Torsade de Pointes Drug-induced QT prolongation has attracted a lot of interest. Apart from antiarrhythmic drugs a variety of non-cardiac agents may also cause QT prolongation. In case of non-cardiac drugs, QT prolongation is an unwanted side-effect. Excessive drug-induced QT prolongation may result in a potentially fatal arrhythmia, known as torsade de pointes. Due to this life threatening side-effect, some non-cardiac drugs have recently been withdrawn from the market. Drug-induced QT prolongation results from inhibition of membraneous potassium currents. Risk factors that may contribute to QT prolongation and the development of proarrhythmia are bradycardia and hypokalemia. A female preponderance has been demonstrated. In many cases, supratherapeutic plasma concentrations which may either result from high dosages or disturbances of drug excretion or metabolism are present. All physicians prescribing drugs that may prolong repolarization should be aware of this particular unwanted side effect in order to prevent or minimize its occurrence. Key words: cardiac dysrhythmia, QT interval, QT syndrome, torsade de pointes, sudden cardiac death Eine Verlngerung der Aktionspotenzialdauer, die mit einer Zunahme der myokardialen Refraktrzeit einhergeht und die sich im Oberflchen-EKG in einer Verlngerung des QT-Intervalls widerspiegelt, spielt fr die therapeutische Wirkung von Antiarrhythmika eine wichtige Rolle. Fr die Klasse-3-Antiarrhythmika Sotalol ( 2 ) und Dofetilid ( 35 ) (Letzteres in Deutschland nicht im Handel), in geringerem Ausma auch fr Amiodaron ( 37 ) konnte nachgewiesen werden, dass das Ausma der unter Behandlung auftretenden QT-Verlngerung direkt mit der antiarrhythmischen Wirksamkeit korreliert. Seit langem ist aber auch bekannt, dass es im Einzelfall whrend der Behandlung mit diesen Substanzen zu einer abnormen, das heit berschieenden QT-Verlngerung und im Zusammenhang hiermit zum Auftreten von potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstrungen vom Typ der Torsade de pointes ( Grafik 1 ) kommen kann ( 9, 14, 20, 29 ). Erste Berichte ber diese besondere Form der Proarrhythmie wurden bereits zu Beginn der 60er-Jahre bei der Behandlung mit Chinidin, das als Klasse-1A-Antiarrhythmikum ebenfalls das QT-Intervall verlngert, publiziert ( 33 ). Relativ neu ist die Erkenntnis, dass auch Medikamente mit nichtkardiovaskulrer Indikation bei therapeutischer Dosierung eine Verlngerung des QT-Intervalls verursachen knnen. Bei diesen Pharmaka ist dieser Effekt grundstzlich als eine unerwnschte Arzneimittelwirkung anzusehen. Auch hier kann es im Einzelfall zu einer abnormen QT-Verlngerung und zum Auftreten von Torsade de pointes kommen. Berichte ber das Auftreten der Rhythmusstrung und ber pltzliche Todesflle sowie die Tatsache, dass eine Vielzahl von Substanzen und Substanzgruppen betroffen sind, haben in den letzten Jahren viel Aufsehen erregt ( 10, 17 ). Das Auftreten der Torsade de pointes betrifft nicht allein den rhythmologisch interessierten Internisten oder Kardiologen, sondern ist ein multidisziplinres Problem. Die vorliegende Arbeit beschftigt sich mit den Mechanismen und Mglichkeiten der klinischen Manifestation der abnormen, medikamenteninduzierten QT-Verlngerung und den Substanzen, die einen solchen Effekt hervorrufen knnen. Darber hinaus werden Empfehlungen gegeben, wie aus rhythmologischer Sicht in der Praxis mit diesem Problem umgegangen werden kann. Das QT-Intervall Das QT-Intervall ist ein im Oberflchen-EKG messbares Zeitintervall, dass die Phase der myokardialen Erregungsausbreitung und -rckbildung beinhaltet ( Grafik 2 ). Es handelt sich um einen Parameter, der hinsichtlich seiner klinischen Bedeutung lange Zeit unterschtzt wurde. Das QT-Intervall blieb nicht nur lange Zeit bei der EKG-Interpretation unbercksichtigt, es wird auch heute noch hufig nicht gemessen. Die Vermessung des QT-Intervalls ist nicht immer einfach ( 13, 25 ). Vor allem dann nicht, wenn das Ende der T-Welle bei niedriger Amplitude oder morphologischer Vernderung schwer zu bestimmen ist. Darber hinaus kommt dem gemessenen Wert nur eine beschrnkte Bedeutung zu. Aufgrund der Frequenzabhngigkeit der myokardialen Erregungsrckbildung, die folglich auch das QT-Intervall betrifft, muss, um eine Vergleichbarkeit der Werte zu gewhrleisten (zum Beispiel bei spontanen oder medikamenteninduzierten Vernderungen der Herzfrequenz), eine Frequenzkorrektur erfolgen. Hierfr ist die Anwendung einer Korrekturformel, die den gemessenen Absolutwert und die Herzfrequenz bercksichtigt, notwendig. Auf hufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet ( Tabelle 1 ) ( 1, 26, 37 ). Bei Auerachtlassung geschlechtsabhngiger Unterschiede gilt als oberer Grenzwert ein QTc von 440 ms1/2. Die Bazett-Formel weist jedoch insofern Schwchen auf, als dass sie nur in einem relativ schmalen Frequenzbereich, nmlich bei Herzfrequenzen von 60 bis 100/min, valide korrigierte Werte liefert. Bei Bradykardie ( 18 ). Alternativ wird zunehmend hufiger die Formel nach Fridericia angewendet (Tabelle 1). Das Ausma von Fehlkorrekturen bei starken Frequenzschwankungen beziehungsweise Bradykardie und Tachykardie scheint geringer ausgeprgt zu sein. Ein wesentlicher Nachteil bei der Verwendung dieser Korrekturformeln ergibt sich dadurch, dass zur Berechnung ein elektronischer Rechner oder entsprechende Nomogramme notwendig sind. Eine Frequenzkorrektur des QT-Intervalls ist nicht mglich, wenn eine Schenkelblockierung (Rechtsschenkelblock oder Linksschenkelblock) vorliegt. Die im Ausma individuell unterschiedliche Verbreiterung des QRS-Komplexes trgt hier erheblich zur Verlngerung des QT-Intervalls bei. Auf zellulrer Ebene liegt der medikamenteninduzierten QT-Verlngerung eine Hemmung von Ionenstrmen, die whrend der Phase der Repolarisation des Aktionspotenzials eine Rolle spielen, zugrunde. In erster Linie ist hier die schnell aktivierende Komponente des verzgerten Kaliumgleichrichterstromes IKr zu nennen ( 38 ). Er ist mageblich fr die Rckkehr des Aktionspotenzials zum Ruhemembranpotenzial verantwortlich. Wird dieser Ionenstrom gehemmt, zum Beispiel durch Medikamente, verlngert sich das Aktionspotenzial, was sich im Oberflchen-EKG in einer Verlngerung des QT-Intervalls widerspiegelt ( 6, 17 ). Abnorme QT-Verlngerung und Torsade de pointes Bei bermiger Verlngerung des Aktionspotenzials, verursacht beispielsweise durch Medikamente und/oder andere Einflussfaktoren, die im Folgenden diskutiert werden, kann das Membranpotenzial instabil werden. Folge knnen sekundre Oszillationen am Ende der Plateauphase des Aktionspotenzials, so genannte frhe Nachdepolarisationen, sein (Grafik 2) ( 6, 7 ). Erreichen diese die Schwelle fr die Auslsung eines neuen Aktionspotenzials, kann eine repetitive Impulsbildung, so genannte getriggerte Aktivitt, entstehen. Aufgrund ihres typischen, als pathognomonisch zu bezeichnenden elektrokardiographischen Erscheinungsbildes wird die resultierende Rhythmusstrung auch als Torsade de pointes bezeichnet; im deutschsprachigen Raum wird auch von Spitzenumkehrtachykardie gesprochen ( 13 ). In den meisten Fllen terminieren Torsade de pointes spontan, charakteristische Symptome sind Schwindel und Synkopen. Die Arrhythmie kann aber auch in Kammerflimmern degenerieren und damit tdlich enden. Auerhalb der Arrhythmiephasen weist das EKG in den meisten Fllen erhebliche, wiederum als pathognomonisch zu bezeichnende Vernderungen auf. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) bersteigt nahezu immer 500 ms1/2, nicht selten finden sich Werte von ber 600 ms1/2. Parallel hierzu zeigen sich Vernderungen der T-Wellenmorphologie. Sie ist entweder doppelgipflig oder tief negativ. Vielfach imponieren hochamplitudige U-Wellen, die typischerweise in den linksprkordialen Ableitungen mit der T-Welle verschmelzen. Risikofaktoren fr Torsade de pointes Eine angeborene QT-Verlngerung, die zum Auftreten von Torsade de pointes prdisponiert, liegt beim kongenitalen QT-Syndrom (Romano-Ward-Syndrom, Jervell-und-Lange-Nielsen-Syndrom) vor. Die dieser Erkrankung zugrunde liegenden Mechanismen konnten in den letzten Jahren weiter aufgeklrt werden ( 16, 30 ). Mutationen in Genen, die fr Ionenkanle kodieren, wurden nachgewiesen. Zu den betroffen Genen gehren KCNQ1 (Chromosom 11), HERG (Chromosom 7), SCN5A (Chromosom 3) sowie KCNE1 und KCNE2 (beide auf Chromosom 21). Das HERG-Gen kodiert einen Ionenkanal, der den erwhnten Ionenstrom IKr hervorruft. Dieser Ionenstrom kann durch zahlreiche Medikamente gehemmt werden. Es versteht sich von selbst, dass Patienten, die von einem kongenitalen QT-Syndrom betroffen sind, repolarisationsverlngernde Medikamente vermeiden mssen, da die Gefahr der Auslsung von Rhythmusstrungen droht. Die Annahme, dass auch bei Patienten, die im Sinne einer berschieenden QT-Verlngerung abnorm auf Medikamente reagieren, Genmutationen vorliegen, die ein angeborenes QT-Syndrom verursachen knnen, hat sich nicht bewahrheitet. Nur in einem relativ geringen Teil der bisher genetisch untersuchten Flle von medikamenteninduzierter abnormer QT-Verlngerung (circa 10 bis 15 Prozent) konnten Mutationen von HERG oder in einem der anderen beim kongenitalen QT-Syndrom betroffenen Gene nachgewiesen werden ( 34 ). Dies bedeutet nicht, dass genetische Vernderungen bei Patienten, die Torsade de pointes im Rahmen einer Therapie mit repolarisationsverlngernden Medikamenten entwickeln, keine Rolle spielen die Suche nach urschlichen genetischen Vernderungen wird fortgesetzt. Durch die Analyse von Fallberichten und kleineren Studien ber medikamentenassoziierte Torsade de pointes konnten Risikofaktoren identifiziert werden, die bei der klinischen Manifestation eine Rolle spielen ( 17, 31 ). Hierzu gehren Elektrolytstrungen, insbesondere eine Hypokalimie, eine Begleitmedikation, die ebenfalls das QT-Intervall verlngert sowie pharmakokinetische Faktoren. Zu den Letzteren gehren Ausscheidungs- und Metabolisierungsstrungen, die zu einem Anstieg der Plasmakonzentration des repolarisationsverlngernden Medikamentes fhren. Oft ist das Zytochrom-System, das eine wichtige Rolle bei der Metabolisierung lipophiler Pharmaka spielt, involviert. Eine Begleitmedikation, die zwar selbst nicht das QT-Intervall verlngert, die aber durch Hemmung des Zytochrom-Systems den Abbau eines repolarisationsverlngernden Medikaments hemmt, kann zu erheblichen Anstiegen der Plasmakonzentration mit entsprechender Zunahme der Dauer des QT-Intervalls fhren ( 21, 24 ). Wie fr viele unerwnschte Arzneimittelwirkungen gilt zwar auch fr eine abnorme, berschieende QT-Verlngerung, dass sie bevorzugt bei hohen Substanzkonzentrationen auftritt, dies trifft jedoch nicht immer zu. Im Einzelfall knnen auch niedrige Konzentrationen vorliegen. Unter Chinidin wurde das Auftreten von Torsade de pointes bereits nach Einnahme einer oder weniger Tabletten beschrieben ( 28, 33 ). Ein weiterer, hufig zu beobachtender Kofaktor ist eine Bradykardie. Bei langsamer Herzfrequenz nimmt das QT-Intervall bereits physiologischerweise zu. Dass es bei einem akut auftretenden AV-Block dritten Grades spontan, auch ohne die Einwirkung von Medikamenten, zu Torsade de pointes kommen kann, ist seit langem bekannt ( 22 ). Frauen sind von medikamenteninduzierten Torsade de pointes etwa doppelt so hufig betroffen wie Mnner ( 22, 23, 24 ). Eine myokardiale Hypertrophie, zum Beispiel als Folge einer arteriellen Hypertonie oder einer Herzinsuffizienz, begnstigt durch die Verlngerung der Aktionspotenzialdauer das Auftreten von Torsade de pointes ( 36 ). Fehlen solche Kofaktoren, die im Textkasten zusammengefasst sind, ist das Risiko fr eine abnorme QT-Verlngerung und Torsade de pointes sehr gering. Bisher nicht identifizierte genetische Faktoren zusammen mit den aufgefhrten Risikofaktoren scheinen das individuell sehr unterschiedliche Risiko fr proarrhythmische Effekte vom Typ der Torsade de pointes zu determinieren. Bei diesen Patienten mit erhhtem Risiko wird auch von einer verminderten beziehungsweise herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen ( 31 ). Aufgrund der beschriebenen komplexen Zusammenhnge und noch vieler offenen Fragen, die die Pathogenese der durch Medikamente induzierten Torsade de pointes betreffen, wird diese Sonderform der abnormen Reaktion auch als idiosynkratische Reaktion bezeichnet. Auslsende Medikamente Die Liste der Medikamente, die in der Lage sind, das QT-Intervall zu verlngern ( Tabelle 2 ), wird stndig erweitert. Zahlreiche unterschiedliche Medikamentengruppen sind betroffen. Nur zum Teil liegt ein Klasseneffekt vor; oft sind es nur einzelne Vertreter einer Medikamentenklasse, die klinisch zu einer QT-Intervall-Verlngerung fhren knnen. Gemeinsam haben die in Tabelle 2 aufgefhrten Substanzen, dass sie in der Lage sind, den Kaliumstrom IKr zu hemmen. Aktuelle In-vitro-Untersuchungen deuten daraufhin, dass der Kanal einen besonders groen Zugang zur Pore, durch die die Kaliumionen strmen, aufweist ( 27 ). Dies knnte erklren, warum so viele chemisch unterschiedliche Substanzen eine Wirkung auf den Kanal ausben. Die Affinitt einer Substanz zum Kanal und hier vor allem die Konzentration, bei der eine 50-prozentige Hemmung (IC50) erreicht ist, wird derzeit vielfach als Surrogat-Parameter fr die Mglichkeit herangezogen, auch klinisch das QT-Intervall zu verlngern. Dieser Parameter ist allerdings nicht unumstritten ( 17 ). Die Bewertung des Wirkung der aufgefhrten Substanzen auf das QT-Intervall ist nicht einfach. Es liegen bis heute nur relativ wenige systematische, placebokontrollierte Untersuchungen zur Wirkung von Medikamenten mit nichtkardialer Indikation auf das QT-Intervall vor. Dieser Mangel betrifft vor allem solche Substanzen, die bereits vor geraumer Zeit eingefhrt wurden und deren Patent ausgelaufen ist. Darber hinaus sind die publizierten Berichte ber das Auftreten von Torsade de pointes oft lckenhaft und nicht immer eindeutig. Wie bereits errtert, sind an der Manifestation von Torsade de pointes in nahezu allen Fllen mehrere Faktoren beteiligt. Wurden mehrere Substanzen verabreicht, die in der Lage sind, das QT-Intervall zu verlngern, ist die Einschtzung des urschlichen Beitrags der einzelnen Substanzen schwierig Koinzidenz darf in solchen Fllen nicht immer mit Kausalitt gleichgesetzt werden. Die Zulassungsbehrden haben sich dem Problem der medikamentenbedingten QT-Verlngerung in den letzten Jahren mit groer Aufmerksamkeit gewidmet ( 11, 17 ). Fr einige Substanzen wurde das Ruhen der Zulassung angeordnet (Tabelle 2). Bei der Zulassung aller neuen Medikamente werden heute Untersuchungen zur Wirkung auf die myokardiale Erregungsrckbildung von Behrdenseite nicht nur gefordert, sondern vorausgesetzt. Dies hat zu intensiven Diskussionen darber gefhrt, welche Untersuchungen beziehungsweise Modelle im Rahmen der prklinischen und klinischen Erprobung von Medikamenten eingesetzt werden knnen oder mssen, um frhzeitig solche Effekte zu identifizieren. Grundstzlich gilt, dass ein neues Medikament, dass das QT-Intervall verlngert und die Zulassung anstrebt, hinsichtlich seiner therapeutischen Wertigkeit, insbesondere im Vergleich zu konkurrierenden Prparaten ohne QT-Verlngerung, eindeutig definiert sein muss ( 17 ). In den Fachinformationen zu Medikamenten, die das QT-Intervall verlngern knnen, finden sich heute Warnhinweise und die Aufforderung zu Kontrollmanahmen. Fr den Medikamente verschreibenden Arzt ist es nicht einfach, eine aktuelle bersicht ber Prparate, die das QT-Intervall verlngern knnen, zu erhalten. Eine wichtige Quelle fr Informationen ber die Wirkung neuer und alter Medikamente auf das QT-Intervall sind Verffentlichungen der Zulassungsbehrden, die zum Teil im Internet zur Verfgung gestellt werden. Diesbezgliche Verffentlichungen der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) finden sich unter www.fda.org; Dokumente der europischen Zulassungsbehrde (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) sind unter www.emea.eu.int zu finden. Darber hinaus werden im Internet unter medc.uni-muenster.de und www.torsades.org von Kliniken gefhrte Listen ber QT-verlngernde Medikamente angeboten, die stndig aktualisiert werden. Insgesamt gilt aber, dass das Wissen ber diese besondere Form der unerwnschten Arzneimittelwirkung und betroffene Substanzen derzeit leider noch in vielerlei Hinsicht lckenhaft ist. Hufigkeit von Torsade de pointes Grundstzlich gilt, dass Herzrhythmusstrungen vom Typ der Torsade de pointes weitaus hufiger whrend einer Therapie mit repolarisationsverlngernden Antiarrhythmika auftreten, als im Rahmen einer Behandlung mit Medikamenten mit nichtkardiovaskulrer Indikation ( 17 ). Aus Studien mit Antiarrhythmika liegen diesbezglich recht valide Daten zur Hufigkeit vor. Bei einer Behandlung der Erkrankung mit Chinidin muss in circa vier Prozent der Flle mit dem Auftreten von Torsade de pointes gerechnet werden ( 28 ). Bei Sotalol betrgt die Hufigkeit circa 1,8 bis 2,3 Prozent ( 15, 23 ). Trotz oft erheblicher QT-Verlngerung ist die proarrhythmische Potenz von Amiodaron vergleichsweise niedrig; die Hufigkeit von Herzrhythmusstrungen vom Typ der Torsade de pointes betrgt circa 0,5 Prozent ( 19 ). Das komplexe Wirkungsprofil von Amiodaron drfte in diesem Fall eine Rolle spielen. Die verfgbaren Daten deuten daraufhin, dass es sich bei Torsade de pointes im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Medikamenten mit nichtkardialer Indikation, auch wenn sicher eine bedeutsame Dunkelziffer besteht, um eine eher seltene Nebenwirkung handelt. Tabelle 3 gibt beispielhaft eine bersicht ber Hufigkeitsschtzungen fr einige Antibiotika. Bercksichtigt werden vorwiegend Berichte ber schwerwiegende Rhythmusstrungen und Torsade de pointes, die bei Behrden eingegangen sind. Keinesfalls ist der kausale Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Rhythmusstrungen immer geklrt beziehungsweise eindeutig. Neben der relativen Hufigkeit proarrhythmischer Nebenwirkungen muss allerdings auch die absolute Hufigkeit berichteter Flle bercksichtigt werden. Dies erscheint vor allem vor dem Hintergrund wichtig, dass es sich um Substanzen handelt, die sehr hufig, in den meisten Fllen millionenfach verschrieben werden. Die Hufigkeit von Torsade de pointes wird zum Beispiel bei Behandlung mit Cisaprid (Propulsin) auf 1 : 120 000 behandelter Patienten geschtzt ( 40 ). Dieser Schtzung, die Torsade de pointes zu einer seltenen Nebenwirkung von Cisaprid macht, stehen jedoch 386 weltweit berichtete Flle von schwerwiegenden Rhythmusstrungen im Zusammenhang mit der Einnahme der Substanz gegenber ( 4 ). In 125 Fllen war der Ausgang letal. Darber hinaus wurde ber 50 unklare pltzliche Todesflle im Zusammenhang mit Cisaprid berichtet. Vergleichbare Zahlen liegen fr das Antihistaminikum Terfenadin vor ( 5 ). Beachtet werden muss, dass der Einsatz beider Substanzen in der Regel nicht bei vitaler Indikation erfolgt. Dies gilt vor allem fr Terfenadin, dass viele Jahre lang, ohne verschreibungspflichtig zu sein, ausgegeben wurde. Unter Bercksichtigung dieser Zahlen wundert es nicht, dass beide Substanzen in vielen Lndern vom Markt zurckgezogen beziehungsweise mit erheblichen Anwendungsbeschrnkungen belegt wurden. Vorausgegangen waren der Marktrcknahme Warnhinweise der Zulassungsbehrden in Form von Rote-Hand- Briefen. Diese hatten jedoch, entgegen ihrer Intention, zu keiner Abnahme der Hufigkeit von Berichten ber Rhythmusstrungen gefhrt. Fr die meisten Substanzen, die in der Tabelle 2 angegeben werden, ist die Hufigkeit proarrhythmischer Effekte niedriger, exakte Zahlen anzugeben ist vielfach nicht mglich. Fr einen Teil der betroffenen Medikamente liegen lediglich einzelne Fallberichte ber eine beobachtete QT-Verlngerung und/oder Herzrhythmusstrungen vom Typ der Torsade de pointes vor. Empfehlungen fr die Praxis Es kann davon ausgegangen werden, dass das Problem der medikamentenbedingten QT-Verlngerung auch in Zukunft nicht gelst werden kann. Es mag sein, dass sich zu einem Teil der heutigen Prparate Alternativen finden werden, die keine QT-Verlngerung verursachen, ein gnzlicher Austausch gegen solche, zumindest in dieser Hinsicht kardial sicheren Medikamente, drfte aber in naher Zukunft nicht stattfinden. Es geht deshalb nicht darum, grundstzlich QT-verlngernde Medikamente zu vermeiden. Dies wrde bedeuten, auf wichtige Therapieoptionen zu verzichten. Es gilt aber, kritisch mit diesen Medikamenten umzugehen und, falls verfgbar und vorausgesetzt ihre therapeutische Wertigkeit ist vergleichbar, Alternativen zu whlen, die keine QT-Verlngerung bewirken. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlngern knnen, eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, dass der behandelnde Arzt mit dieser Problematik vertraut sein und die Charakteristika dieser besonderen unerwnschten Medikamentenwirkung kennen muss. Dies gilt nicht nur fr den Internisten, sondern entsprechend der vielfltigen Anwendungsbereiche der in Tabelle 2 aufgefhrten Substanzen, auch fr die Vertreter der entsprechenden Fachdisziplinen. Hierdurch drften sich grobe Behandlungsfehler, die sich oft im nachhinein, wenn bereits Rhythmusstrungen aufgetreten sind, nachweisen lassen (zum Beispiel die gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlngernder Medikamente oder das Unbeachtetlassen einer bedeutsamen Hypokalimie), zumindest zum Teil vermeiden lassen. Die Bedeutung iatrogener Ursachen bei der Manifestation von Torsade de pointes ist nicht zu unterschtzen. Empfohlene Richtdosen sollten nicht berschritten werden. Auf potenzielle Medikamenteninteraktionen muss geachtet werden. Medikamente, die die Metabolisierung oder Ausscheidung hemmen, sollten vermieden werden. Bei Leber- oder Niereninsuffizienz muss eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen. Ist die Gabe ei- nes Diuretikums notwendig, sollten Kalium sparende Substanzen mglichst vorgezogen werden. Immer wenn QT-Intervall verlngernde Medikamente verabreicht werden, sollten regelmige elektrokardiographische Kontrollen erfolgen. Insbesondere sollte vor Einleitung der Therapie ein EKG aufgezeichnet werden. Hierbei geht es auch darum, eine vorbestehende QT-Verlngerung auszuschlieen, vor allem aber soll das EKG die Mglichkeit bieten, den Medikamenteneffekt im Verlauf der Therapie besser einschtzen zu knnen. Man kann davon ausgehen, dass die Zulassungsbehrden zuknftig regelmige elektrokardiographische Kontrollen bei allen Medikamenten, die das QT-Intervall verlngern, zur Auflage machen werden. Es ist zwar unklar, wie viele Flle von Torsade de pointes durch regelmige EKG-Kontrollen letztendlich verhindert werden knnen, die klinische Erfahrung lehrt aber, dass bedeutsame QT-Verlngerungen nicht selten lngere Zeit vorbestehen, bevor es zur Manifestation von Torsade de pointes kommt. Kontrollen des Serum-Kaliumspiegels sind whrend Langzeitbehandlung mit repolarisationsverlngernden Medikamenten unbedingt zu empfehlen. Der Patient sollte darauf aufmerksam gemacht werden, dass in Situationen, in denen ein bedeutsamer Kaliumverlust auftreten kann (zum Beispiel im Rahmen von wiederholtem Erbrechen und Diarrhen), ein Arzt aufgesucht werden soll. Auch bei regelmigem Genuss von Lakritze kann eine Hypokalimie vorkommen; der Patient sollte auch hierauf aufmerksam gemacht werden. Treten im Rahmen der Behandlung mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlngern knnen, erstmals Schwindelattacken oder gar eine Synkope auf, sollte umgehend ein EKG registriert und auf das Vorliegen einer abnormen QT-Verlngerung hin berprft werden. Ist das QT-Intervall verlngert, sollte der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden. Ist das QTc-Intervall bei normalem Serum-Kaliumspiegel und normaler QRS-Dauer abnorm verlngert, (> 500 ms1/2) oder ist es unter der Therapie zu einem drastischen Anstieg des QTc-Intervalls gekommen, sollte das Medikament auch beim Fehlen von Symptomen abgesetzt werden, da die Gefahr gro ist, dass zuknftig Rhythmusstrungen auftreten. Von einer bedeutsamen, vermutlich auf einen Medikamenteneffekt zurckzufhrenden QT-Verlngerung wird gesprochen, wenn QTc whrend der Therapie um 30 bis 60 ms1/2 zunimmt. Es wird angenommen, dass das proarrhythmische Risiko deutlich ansteigt, wenn die QTc-Zunahme whrend der Therapie 60 ms1/2 bersteigt ( 11 ). Bei Patienten mit Schenkelblockierungen hilft allein der Vergleich der QT-Intervalldauer vor und whrend der Therapie weiter. Auch hier sollte das Medikament abgesetzt werden, wenn es zu einem drastischen Anstieg des QTc-Intervalls (> 60 ms1/2) gekommen ist. Auch der Patient sollte wissen, dass das Medikament, das er einnimmt, in seltenen Fllen Rhythmusstrungen auslsen kann und welche Symptome im Zusammenhang hiermit auftreten knnen. Manuskript eingereicht: 1.8.2001, revidierte Fassung angenommen: 28.1.2002 zZitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2002; 99: A 19721979 Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das ber den Sonderdruck beim Verfasser und ber das Internet (www.aerzteblatt.de) erhltlich ist. Anschrift fr die Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Wilhelm Haverkamp Medizinische Klinik und Poliklinik C (Kardiologie/Angiologie) Universittsklinikum Mnster Albert-Schweitzer Strae 33 48149 Mnster E-Mail: [email protected] Weitere Informationen im Internet: www.fda.org www.emea.eu.int medc.uni-muenster.de www.torsade.org 1. Ahnve S: Correction of the QT interval for heart rate: review of different formulas and the use of Bazett’s formula in myocardial infarction. Am Heart J 1985; 109: 568574. MEDLINE 2. Anderson JL, Prystowsky EN:. Sotalol: an important new antiarrhythmic. Am Heart J 199; 137: 388409. MEDLINE 3. Andriole VT: Cardiotoxicity of antibiotics: what to make of a prolonged QT interval.40th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1720.09.2000.4. Anonymous: Cisapride withdrawn because of cardiac side effects. Pharmaceutical Journal 2000; 265: 152.5. Anonymous: Seldane withdrawal requested by FDA because unique molecule status has ended, agency says; Hoechst declares intent to fight withdrawal via hearing process. F-D-C Reports 1997; 59: 1112.6. Antzelevitch C, Nesterenko VV, Yan GX: Role of M cells in acquired long QT syndrome, U waves, and torsade de pointes. J Electrocardiol 1995; 28 (Suppl.): 131138. MEDLINE 7. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, Sicouri S, Weissenburger J, Nesterenko VV, Burashnikov A, Di Diego J, Saffitz J, Thomas GP: The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10: 11241152. MEDLINE 8. Bazett HC: An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart 1920; 7: 353370.9. Camm AJ, Janse MJ, Roden DM, Rosen MR, Cinca J, Cobbe SM: Congenital and acquired long QT syndrome. Eur Heart J 2000; 21: 12321237. MEDLINE 10. Cavero I, Mestre M, Guillon JM, Heuillet E, Roach AG: Preclinical in vitro cardiac electrophysiology: a method of predicting arrhythmogenic potential of antihistamines in humans? Drug Saf 1999; 21(Suppl.1): 1931. MEDLINE 11. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.12. Fridericia LL: Die Systolendauer im Elektrokardiogramm bei normalen Menschen und bei Herzkranken. Acta Med Scand 1920; 53: 469486.13. Haverkamp W, Hrdt M, Chen X, Hindricks G, Willems S, Kottkamp H, Rotman B, Brunn J, Borggrefe M, Breithardt G: Torsade de pointes. Z Kardiol 1993; 82: 763774. MEDLINE 14. Haverkamp W, Wichter T, Chen X, Hordt M, Willems S, Rotman B, Hindricks G, Kottkamp H, Borggrefe M, Breithardt G: Proarrhythmische Effekte von Antiarrhythmika. Z Kardiol 1994; 83 (Suppl.5): 7585. MEDLINE 15. Haverkamp W, Martinez-Rubio A, Hief C, Lammers A, Mhlenkamp S, Wichter T, Breithardt G, Borggrefe M: Efficacy and safety of d,l-sotalol in patients with ventricular tachycardia and in survivors of cardiac arrest. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 487495. MEDLINE 16. Haverkamp W, Mnnig G, Wedekind H, Schulze-Bahr E, Borggrefe M, Assmann G, Funke H, Breithardt G: Klinik und Molekulargenetik der QT-Syndrome. Dtsch Med Wochenschr 1999; 124: 972979. MEDLINE 17. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C, Escande D, Franz M, Malik M, Moss A, Shah R: The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by non-anti-arrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000; 47: 219233. MEDLINE 18. Hodges M: Rate correction of the QT interval. Cardiac Eletrophysiol Rev 1997; 3: 360363.19. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN: Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994; 121: 529535. MEDLINE 20. Hohnloser SH: Proarrhythmia with class III antiarrhythmic drugs: types, risks, and management. Am J Cardiol 1997; 80: 82G89G. MEDLINE 21. Honig PK, Wortham DC, Hull R, Zamani K, Smith JE, Cantilena LR: Itraconazole affects single-dose terfenadine pharmacokinetics and cardiac repolarization pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 1993; 33: 12011206. MEDLINE 22. Kawasaki R, Machado C, Reinoehl J, Fromm B, Baga JJ, Steinman RT, Lehmann MH: Increased propensity of women to develop torsades de pointes during complete heart block. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 10321038. MEDLINE 23. Lehmann MH, Hardy S, Archibald D, Quart B, MacNeil DJ: Sex difference in risk of torsade de pointes with d,l-sotalol. Circulation 1996; 94: 25352541. MEDLINE 24. Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, Meissner MD, Lehmann MH: Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993; 270: 25902597. MEDLINE 25. Malik M, Batchvarov VN: Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 17491766. MEDLINE 26. Malik M: Problems of heart rate correction in assessment of drug-induced QT interval prolongation. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 411420. MEDLINE 27. Mitcheson JS, Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC: A structural basis for drug-induced long QT syndrome. Proc Natl Acad Sci (USA) 2000; 97: 1232912333. MEDLINE 28. Roden DM, Woosley RL, Primm RK: Incidence and clinical features of the quinidine-associated long QT syndrome: implications for patient care. Am Heart J 1986; 111: 10881093. MEDLINE 29. Roden DM: Torsade de pointes. Clin Cardiol 1993; 16: 683686. MEDLINE 30. Roden DM, Lazzara R, Rosen M, Schwartz PJ, Towbin J, Vincent GM: Multiple mechanisms in the long-QT syndrome. Current knowledge, gaps, and future directions. The SADS Foundation Task Force on LQTS. Circulation 1996; 94: 19962012. MEDLINE 31. Roden DM: A practical approach to torsade de pointes. Clin Cardiol 1997; 20: 285290. MEDLINE 32. Roden DM: Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias. Cardiovasc Res 2001; 50: 224231. MEDLINE 33. Selzer A, Wray HW: Quinidine syncope. Paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964; 30: 1726.34. Sesti F, Abbott GW, Wei J, Murray KT, Saksena S, Schwartz PJ, Priori SG, Roden DM, George AL, Jr, Goldstein SA: A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci (USA) 2000; 97: 1061310618. MEDLINE 35. Tikosin (Dofetilide) US Prescription Information. New York: Pfizer Inc New York. December 1999.36. Tomaselli GF, Marban E: Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Res 1999; 42: 270283. MEDLINE 37. Torres V, Tepper D, Flowers, Wynn J, Lam S, Keefe D, Miura DS, Somberg JC: QT prolongation and the antiarrhythmic efficacy of amiodarone. J Am Coll Cardiol 1986; 7: 142147. MEDLINE 38. Tristani-Firouzi M, Chen J, Mitcheson JS, Sanguinetti MC: Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias. Am J Med 2001; 110: 5059. MEDLINE 39. Shaffer ND, Singer SJ: Macrolide antibiotics and torsade de pointes. Postmarketing analysis.2001. http://www fda gov/dockerts/ac/ 01/slides/ 3746s _ 02_Shaffer/ sld001.htm.40. Vitola J, Vukanovic J, Roden DM: Cisapride-induced torsades de pointes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 11091113. MEDLINE Grafik 1 Grafik 2 Tabelle 1 Textkasten Tabelle 2 Tabelle 3

1.	Ahnve S: Correction of the QT interval for heart rate: review of different formulas and the use of Bazett’s formula in myocardial infarction. Am Heart J 1985; 109: 568574. MEDLINE
2.	Anderson JL, Prystowsky EN:. Sotalol: an important new antiarrhythmic. Am Heart J 199; 137: 388409. MEDLINE
3.	Andriole VT: Cardiotoxicity of antibiotics: what to make of a prolonged QT interval.40th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1720.09.2000.
4.	Anonymous: Cisapride withdrawn because of cardiac side effects. Pharmaceutical Journal 2000; 265: 152.
5.	Anonymous: Seldane withdrawal requested by FDA because unique molecule status has ended, agency says; Hoechst declares intent to fight withdrawal via hearing process. F-D-C Reports 1997; 59: 1112.
6.	Antzelevitch C, Nesterenko VV, Yan GX: Role of M cells in acquired long QT syndrome, U waves, and torsade de pointes. J Electrocardiol 1995; 28 (Suppl.): 131138. MEDLINE
7.	Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, Sicouri S, Weissenburger J, Nesterenko VV, Burashnikov A, Di Diego J, Saffitz J, Thomas GP: The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10: 11241152. MEDLINE
8.	Bazett HC: An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart 1920; 7: 353370.
9.	Camm AJ, Janse MJ, Roden DM, Rosen MR, Cinca J, Cobbe SM: Congenital and acquired long QT syndrome. Eur Heart J 2000; 21: 12321237. MEDLINE
10.	Cavero I, Mestre M, Guillon JM, Heuillet E, Roach AG: Preclinical in vitro cardiac electrophysiology: a method of predicting arrhythmogenic potential of antihistamines in humans? Drug Saf 1999; 21(Suppl.1): 1931. MEDLINE
11.	Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
12.	Fridericia LL: Die Systolendauer im Elektrokardiogramm bei normalen Menschen und bei Herzkranken. Acta Med Scand 1920; 53: 469486.
13.	Haverkamp W, Hrdt M, Chen X, Hindricks G, Willems S, Kottkamp H, Rotman B, Brunn J, Borggrefe M, Breithardt G: Torsade de pointes. Z Kardiol 1993; 82: 763774. MEDLINE
14.	Haverkamp W, Wichter T, Chen X, Hordt M, Willems S, Rotman B, Hindricks G, Kottkamp H, Borggrefe M, Breithardt G: Proarrhythmische Effekte von Antiarrhythmika. Z Kardiol 1994; 83 (Suppl.5): 7585. MEDLINE
15.	Haverkamp W, Martinez-Rubio A, Hief C, Lammers A, Mhlenkamp S, Wichter T, Breithardt G, Borggrefe M: Efficacy and safety of d,l-sotalol in patients with ventricular tachycardia and in survivors of cardiac arrest. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 487495. MEDLINE
16.	Haverkamp W, Mnnig G, Wedekind H, Schulze-Bahr E, Borggrefe M, Assmann G, Funke H, Breithardt G: Klinik und Molekulargenetik der QT-Syndrome. Dtsch Med Wochenschr 1999; 124: 972979. MEDLINE
17.	Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C, Escande D, Franz M, Malik M, Moss A, Shah R: The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by non-anti-arrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000; 47: 219233. MEDLINE
18.	Hodges M: Rate correction of the QT interval. Cardiac Eletrophysiol Rev 1997; 3: 360363.
19.	Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN: Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994; 121: 529535. MEDLINE
20.	Hohnloser SH: Proarrhythmia with class III antiarrhythmic drugs: types, risks, and management. Am J Cardiol 1997; 80: 82G89G. MEDLINE
21.	Honig PK, Wortham DC, Hull R, Zamani K, Smith JE, Cantilena LR: Itraconazole affects single-dose terfenadine pharmacokinetics and cardiac repolarization pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 1993; 33: 12011206. MEDLINE
22.	Kawasaki R, Machado C, Reinoehl J, Fromm B, Baga JJ, Steinman RT, Lehmann MH: Increased propensity of women to develop torsades de pointes during complete heart block. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 10321038. MEDLINE
23.	Lehmann MH, Hardy S, Archibald D, Quart B, MacNeil DJ: Sex difference in risk of torsade de pointes with d,l-sotalol. Circulation 1996; 94: 25352541. MEDLINE
24.	Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, Meissner MD, Lehmann MH: Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993; 270: 25902597. MEDLINE
25.	Malik M, Batchvarov VN: Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 17491766. MEDLINE
26.	Malik M: Problems of heart rate correction in assessment of drug-induced QT interval prolongation. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 411420. MEDLINE
27.	Mitcheson JS, Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC: A structural basis for drug-induced long QT syndrome. Proc Natl Acad Sci (USA) 2000; 97: 1232912333. MEDLINE
28.	Roden DM, Woosley RL, Primm RK: Incidence and clinical features of the quinidine-associated long QT syndrome: implications for patient care. Am Heart J 1986; 111: 10881093. MEDLINE
29.	Roden DM: Torsade de pointes. Clin Cardiol 1993; 16: 683686. MEDLINE
30.	Roden DM, Lazzara R, Rosen M, Schwartz PJ, Towbin J, Vincent GM: Multiple mechanisms in the long-QT syndrome. Current knowledge, gaps, and future directions. The SADS Foundation Task Force on LQTS. Circulation 1996; 94: 19962012. MEDLINE
31.	Roden DM: A practical approach to torsade de pointes. Clin Cardiol 1997; 20: 285290. MEDLINE
32.	Roden DM: Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias. Cardiovasc Res 2001; 50: 224231. MEDLINE
33.	Selzer A, Wray HW: Quinidine syncope. Paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964; 30: 1726.
34.	Sesti F, Abbott GW, Wei J, Murray KT, Saksena S, Schwartz PJ, Priori SG, Roden DM, George AL, Jr, Goldstein SA: A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci (USA) 2000; 97: 1061310618. MEDLINE
35.	Tikosin (Dofetilide) US Prescription Information. New York: Pfizer Inc New York. December 1999.
36.	Tomaselli GF, Marban E: Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Res 1999; 42: 270283. MEDLINE
37.	Torres V, Tepper D, Flowers, Wynn J, Lam S, Keefe D, Miura DS, Somberg JC: QT prolongation and the antiarrhythmic efficacy of amiodarone. J Am Coll Cardiol 1986; 7: 142147. MEDLINE
38.	Tristani-Firouzi M, Chen J, Mitcheson JS, Sanguinetti MC: Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias. Am J Med 2001; 110: 5059. MEDLINE
39.	Shaffer ND, Singer SJ: Macrolide antibiotics and torsade de pointes. Postmarketing analysis.2001. http://www fda gov/dockerts/ac/ 01/slides/ 3746s _ 02_Shaffer/ sld001.htm.
40.	Vitola J, Vukanovic J, Roden DM: Cisapride-induced torsades de pointes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 11091113. MEDLINE

Medikamentenbedingte QT-Verlngerung und Torsade de pointes: Ein multidisziplinres Problem

Was ist der Unterschied zwischen Qt und QTc?

DGK-Jahrestagung – EKG-Basics – Beim Thema Geschlechter-Unterschiede im EKG denken fast alle an Unterschiede in der QTc-Zeit. Es gibt jedoch noch weitere Unterschiede zwischen Männern und Frauen, dazu kommen Alters- und Ethnizität-abhängige Besonderheiten im EKG.

Veröffentlicht: 12.05.2023, 08:35 Uhr Betrachtet man die Referenzwerte für den QRS-Komplex, unterscheiden sich diese nicht nur für Männern und Frauen, sondern auch für verschiedene Ethnizitäten, erläuterte Prof. Carsten Jungbauer, Regensburg. Auch verändern sie sich mit dem Alter. Interessant sei, dass die Referenzbereiche alle kleiner als 100 ms seien, sie in der klinischen Praxis aber erst ab 120 ms als pathologisch gelten.

Anhand der Amplitude der V2-Ableitung zeigte Jungbauer Unterschiede zwischen Männern und Frauen: Männer haben deutlich höhere Werte, die mit dem Alter sinken, während bei Frauen die Amplitude relativ konstant ist, Dies korrespondiert mit der linksventrikulären Masse.

Bei Männern nimmt der LVM-Index mit zunehmendem Alter ab, bei Frauen bleibt er konstant, Bei ST-Streckenhebungen zeigt sich ein ähnliches Bild. Es gibt Unterschiede zwischen Männern und Frauen. Junge Männer haben immer gewisse Formen von ST-Hebungen, die mit zunehmendem Alter wieder sinken, während die ST-Strecke bei Frauen relativ konstant ist,

Dies wird auch in den STEMI-Leitlinien abgebildet: Bei Männern 40 Jahren reduziert sich der Wert auf 2 mm. Für Frauen gelten geringere Hebungen in V2 und V3 von 1,5 mm und in den anderen Ableitungen von 1 mm als ACS bzw. STEMI-verdächtig, Eine QT-Verlängerung und damit der intraventrikulären Erregungsdauer ist assoziiert mit einer Hypokaliämie, einer Hypokalziämie oder mit der Einnahme von QT-verlängernden Medikamenten.

Es gibt aber auch kongenitale Abnormalitäten, die zu einer verlängerten QT-Zeit führen. Die QT-Zeit ist abhängig von der Herzfrequenz, sodass eine Frequenzkorrektur (QTc) nötig ist. Die mittlere Differenz der QTc-Zeit liegt bei 10 ms zwischen Mann und Frau, sodass die oberen Normen bei Frauen mit 460 ms, bei Männern mit 450 ms angegeben wird,

Dies spiegelt sich in den Leitlinien wider, wenn es um die Diagnostik des Long-QT-Syndroms geht, Nur Männer erhalten einen Punkt im Score, wenn ihr QTc 450–460 ms liegt. Spannend fand Jungbauer, dass QTc-Verlängerungen bei Frauen durch ein Klasse-III-Antiarrhythmikum mit dem Progesteron-Level während des Menstruationszyklus assoziiert ist.

Je höher der Hormonspiegel, umso geringer fiel der Effekt des Antiarrhythmikums auf die QTc-Verlängerung aus. Frauen haben während der Blutung und der Ovulation also ein höheres Arrhythmie-Risiko als in der Lutealphase. Daraus resultiere die Empfehlung von Ehdaie et al., die Therapie mit einem Klasse-III-Antiarrhythmikum in der Lutealphase zu beginnen und nicht davor Quelle- DGK-Jahrestagung, 12.

–15.4.2023 Literatur bei der Verfasserin

Warum EKG bei Antidepressiva?

Bei manchen Patienten kann auch ein Elektrokardio- gramm (EKG) sinnvoll sein, da manche Antidepressiva das QT-Intervall verlängern oder die Blutwerte anderer Medika- mente mit dieser Wirkung erhöhen.

Welcher Betablocker bei Long-QT-Syndrom?

Individuelle Risikovorhersage nun möglich/ Nadolol effektivster Betablocker. Rund 1700 Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom wurden in einem italienischen Register über mehrere Jahre lang beobachtet. Ergebnis: Neue Risikocharts und Nadolol als Mittel der ersten Wahl.

Ist das Long-QT-Syndrom heilbar?

Universitätsklinikum Heidelberg: Long QT-Syndrom Das Long QT-Syndrom umfasst eine Gruppe von seltenen, genetisch bedingten, funktionellen Störungen verschiedener Ionenkanäle der Zellmembran des Herzens. Diese Störungen gehen mit einem verlängerten QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG), einer veränderten elektrischen Repolarisation der Herzkammern sowie dem Auftreten bestimmter Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien in Form von Torsade de Pointes) und einer hohen Prädisposition für kardiale Ereignisse einher.

Jervell und Lange-Nielsen berichteten im Jahre 1957 neben Romano 1963 und Ward 1964 erstmals über die klinischen Manifestationen und die beobachteten Erbgänge des Long QT-Syndroms, wobei dieses Krankheitsbild bereits zuvor, nicht wissentlich seiner kardialen Ursache, in einzelnen Fallbeschreibungen Erwähnung fand.

Der entscheidende Durchbruch für das Verständnis der klinischen Manifestation des Long QT-Syndroms bzw. der zugrunde liegenden gemeinsamen Mechanismen erfolgte mit der Entdeckung einer genetisch bedingten Störung als Ursache des Long QT-Syndroms. Mit Hilfe von Klonierungstechniken konnten Keating et al.1991 bei verschiedenen Familien erstmalig eine Beziehung zum kurzen Arm des Chromosoms 11 herstellen.

Biophysikalische Untersuchungen der codierten Aminosäuresequenzen ergaben, dass es sich um Natrium- und Kalium-Ionenkanäle handelte, die insbesondere in der Herzmuskulatur vorkommen und bei Depolarisations- und Repolarisationsvorgängen an der Zellmembran während des Ablaufs des Aktionspotentials eine wichtige Funktion ausüben.

Das Long QT-Syndrom kann in familiären, sporadischen und erworbenen Formen vorkommen. Die Prävalenz des Long QT-Syndroms liegt nach neueren Untersuchungen bei bis zu 1 auf 2.000 Lebendgeborene. Zur familiären Form gehört das bereits erwähnte Jervell/Lange-Nielsen-Syndrom, das autosomal rezessiv vererbt wird und in den meisten Fällen mit einer angeborenen Schwerhörigkeit einhergeht.

Das häufigere Romano/Ward-Syndroms folgt einem autosomal dominantem Erbgang und zählt ebenfalls zur familiären Form. Beide lassen sich aufgrund verschiedener veränderter Gene in weitere Unterformen (Subtypen) unterteilen. Zu den sporadischen Fällen des Long QT-Syndroms werden jene Patienten gezählt, die innerhalb ihrer Familie der erste entdeckte Fall sind (Indexpatient), wobei sich die übrigen Familienmitglieder klinisch und genetisch als unauffällig erweisen müssen, während der Betroffene sowohl symptomatisch als auch genetisch identifizierbar sein muss.

Unter einem erworbenen Long QT-Syndrom wird ein Funktionszustand der Herzmuskelzellen verstanden, bei dem vorübergehend, ausgelöst durch äußere Einflüsse, die Aktivität der myokardialen Ionenkanäle funktionell dem angeborenen Long QT-Syndrom entspricht, jedoch bei Entfernung der exogenen Einflüsse wieder in den Normalzustand zurückkehrt.

• Eine erworbene QT-Verlängerung kann beispielsweise unter der Einnahme bestimmter Medikamenten und bei Veränderungen der Elektrolyte im Blut vorkommen.
• Vorgeburtlich kann sich ein Long QT-Syndrom bereits beim Fetus in Form einer erniedrigten Herzfrequenz manifestieren.Zu kardialen Ereignissen (Herzrhythmusstörungen, Präsynkopen, Synkopen, Herzstillstand) im Rahmen eines Long QT-Syndroms kann es durch körperlichen und emotionalen Stress kommen, ausgelöst beispielsweise durch Sport, Furcht, Zorn, Freude, Aufregung und plötzliches Wecker-/Telefonläuten.

Auch beim Springen ins Wasser bzw. Tauchen sind kardiale Ereignisse möglich. Bei einzelnen Patienten sind auch in Ruhephasen und während des Schlafes kardiale Ereignisse aufgetreten. Die Störungen der elektrischen Repolarisation der Herzmuskelzellen beim Long QT-Syndrom zeigen sich in bestimmten Veränderungen im Oberflächen-EKG. Abb.1: Schematische Darstellung eines EKGs von einem Long QT-Patienten Dabei muss berücksichtigt werden, dass das QT-Intervall u.a. abhänigig ist von Herzfrequenz, Geschlecht sowie Alter des Patienten. Im klinischen Alltag wird daher der frequenzkorrigierte QTc-Wert, üblicherweise nach der Formel von Bazett, verwendet:

• Diese QTc-Werte zeigen im Tagesverlauf oft eine deutliche Variation (Abb.2):

Abb.2: Beispiel der im Tagesverlauf ermittelten QTc-Werte aus dem 12-Kanal-Langzeit-EKG eines LQTS-Patienten Desweiteren finden sich beim LQTS auch charakteristische morphologische Veränderungen der T-Welle wie Kerbungen am auf- oder absteigenden Teil der T-Welle (Abb.3). Abb.3: Beispiel einer Kerbung der T-Welle am aufsteigenden T-Wellen-Schenkel Eine weitere T-Wellen-Veränderung stellt der makroskopische T-Wellen-Alternans dar (Abb.4). Er bezeichnet im EKG eine sich von Schlag zu Schlag alternierend verändernde T-Wellen-Morphologie hinsichtlich T-Wellen-Amplitude bzw. Abb.4: Beispiel eines T-Wellen-Alternans bei einem LQTS-Patienten mit Wechsel der T-Wellen-Polarität von Schlag zu Schlag Im typischen Fall mit rezidivierenden, stressinduzierten Synkopen bei nachweislich deutlich verlängertem QT-Intervall im EKG und gegebenenfalls familiärem Vorliegen einer entsprechenden Symptomatik stellt die Diagnosestellung eines Long QT-Syndroms im Kindesalter kein Problem dar.Über lange Zeit war die Verlängerung des QT-Intervalls bzw.

1. Des QTc-Wertes, d.h.
2. Der frequenzkorrigierten QT-Zeit, im Standard-EKG traditionell das einzige und absolute Kriterium für die Diagnosestellung eines Long QT-Syndroms in einem klinisch hierfür verdächtigen Fall.
3. Als eines der Ergebnisse der Auswertung einer 1979 initiierten Internationalen LQTS-Registry wurde 1985 eine erste Version des Schwartz-Scores formuliert und zuletzt in 2011 aktualisiert (Abb.5).

Die klinische Diagnosestellung eines LQTS wird heute bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen mit Hilfe dieser inzwischen allgemein anerkannten Kriterien nach Schwartz gestellt. Danach gehen neben der Dauer des QT-Intervalls u.a. T-Wellen-Veränderungen, klinische Symptome und eine eventuelle familiäre Belastung in einen Punktescore ein. Abb.5: Schwartz-Score (Version 2011) Seit der ersten Identifizierung eines Mutationspunktes 1991 durch Keating et al. sind inzwischen mehrere Genotypen gefunden worden. Die Diagnose kann somit heute molekulargenetisch gesichert und nach den jeweiligen Genotyp klassifiziert werden.

Gegenwärtig ist eine kausale Therapie des Long QT-Syndroms nicht möglich. Umso wichtiger ist daher die Vorbeugung vor möglichen Rhythmusstörungen (Torsade de Pointes), die zu Prä- oder Synkopen, aber auch zum plötzlichen Herztod führen können. Mit der Durchführung eines angemessenen Behandlungskonzeptes kann zwar das Risiko gesenkt, aber weiterhin noch nicht vollständig beseitigt werden.

Zu den Behandlungsstrategien gehören allgemeine sowie spezielle Maßnahmen. Erstgenannte beinhalten die Vermeidung triggernder Auslösemechanismen. Hierzu zählen z.B. das Unterlassen sportlicher Aktivitäten unter Leistungsdruck (z.B. Schulsport), insbesondere Wassersport und Tauchen.

1. Vermieden werden sollten ferner psychische Stresssituationen (z.B.
2. Weckerläuten), Entgleisungen des Salzhaushaltes im Blut sowie Medikamente, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen können (siehe Links).
3. Zu den speziellen Behandlungsstrategien zählt die Gabe von Betarezeptorenblockern,
4. Allein durch die prophylaktische Behandlung mit Betarezeptorenblockern lässt sich bei etwa 75% der betroffenen Kinder im Vergleich zu nicht behandelten Betroffenen klinisch ein befriedigendes Ergebnis erzielen.

Die sogenannte genspezifische Therapie gehört zu den neueren speziellen Therapiemöglichkeiten für das Long QT-Syndrom. Die Erweiterung der Therapiemaßnahmen in Form eines Stimulationsschrittmachers ist bei Patienten angezeigt, bei denen es ohne oder mit einem Betarezeptorenblocker zu einer definierten Erniedrigung der Herzfrequenz (Bradykardie) kommt und/ oder bradykardieabhängige Störungen auftreten.

Besonderer Nutzen einer Schrittmacherstimulation ist bei LQT3-Patienten zu erwarten, da bei diesen die ausgeprägtesten QT-Verlängerungen im Rahmen von Bradykardien in Ruhe oder im Schlaf zu beobachten sind und diese durch eine einfache Frequenzanhebung am wirkungsvollsten zu beseitigen sind. Für Patienten die unter Prophylaxe mit einem Betarezeptorenblocker wiederholt (symptomatische) Herzrhythmusstörungen zeigen oder für Patienten nach Reanimation stehen heute Interne Cardioverter Defibrillatoren (ICD) zur Verfügung.

Diese ICD-Systeme enthalten zusätzlich eine Stimulationseinheit mit der eine Mindestfrequenz des Herzens sichergestellt werden kann. Festzuhalten ist, dass sowohl Patienten mit einem Stimulationsschrittmacher als auch Patienten mit einem ICD selbstverständlich weiter einen Betarezeptorenblocker einnehmen müssen, um überhaupt dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen vorzubeugen.

Eine weitere, heute jedoch insbesondere bei Kindern eher selten durchgeführte Maßnahme, stellt die linksseitige kardiothorakale sympathische Denervation (LCSD) dar. Ihr liegt die Vorstellung einer ungleichseitigen sympathischen Stimulation des Herzens beim Long QT-Syndrom zugrunde, die zu einer verstärkten Imbalanz der ventrikulären Repolarisation führt.

Die LCSD soll eine Erhöhung der Schwelle für das Auftreten lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen bewirken.

: Universitätsklinikum Heidelberg: Long QT-Syndrom